ISO/TR 15499:2012
(Main)Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process
Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Directives relatives à la conduite d'une évaluation biologique au sein d'un procédé de management du risque
L'ISO 15499:2012 s'applique à la réalisation d'évaluations biologiques de dispositifs médicaux conformément aux exigences de l'ISO 10993-1. Il ne complète ni ne modifie aucunement les exigences de l'ISO 10993-1. Il ne comporte par ailleurs aucune exigence devant servir de fondement à une inspection réglementaire ou à une activité de contrôle en vue d'une certification. Les directives ici énoncées sont applicables à toute évaluation biologique, pour tout type de dispositif médical, y compris les dispositifs médicaux actifs, inactifs, implantables et non implantables.
General Information
Relations
Buy Standard
Standards Content (Sample)
ТЕХНИЧЕСКИЙ ISO/TR
ОТЧЕТ 15499
Первоеиздание
2012-07-15
Биологическая оценка медицинских
изделий. Руководство по проведению
биологической оценки в рамках
процесса менеджмента риска
Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of
biological evaluation within a risk management process
Ответственность за подготовку русской версии несёт GOST R
(Российская Федерация) в соответствии со статьёй 18.1 Устава ISO
Ссылочный номер
ISO/TR 15499:2012(R)
©
ISO 2012
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
Отказ от ответственности при работе в PDF
Настоящий файл PDF может содержать интегрированные шрифты. В соответствии с условиями лицензирования, принятыми
фирмой Adobe, этот файл можно распечатать или смотреть на экране, но его нельзя изменить, пока не будет получена
лицензия на интегрированные шрифты и они не будут установлены на компьютере, на котором ведется редактирование. В
случае загрузки настоящего файла заинтересованные стороны принимают на себя ответственность за соблюдение
лицензионных условий фирмы Adobe. Центральный секретариат ISO не несет никакой ответственности в этом отношении.
Adobe - торговый знак фирмы Adobe Systems Incorporated.
Подробности, относящиеся к программным продуктам, использованные для создания настоящего файла PDF, можно найти в
рубрике General Info файла; параметры создания PDF были оптимизированы для печати. Были приняты во внимание все
меры предосторожности с тем, чтобы обеспечить пригодность настоящего файла для использования комитетами-членами
ISO. В редких случаях возникновения проблемы, связанной со сказанным выше, просьба проинформировать Центральный
секретариат по адресу, приведенному ниже.
ДОКУМЕНТ ЗАЩИЩЕН АВТОРСКИМ ПРАВОМ
© ISO 2012
Все права сохраняются. Если не указано иное, никакую часть настоящей публикации нельзя копировать или использовать в
какой-либо форме или каким-либо электронным или механическим способом, включая фотокопии и микрофильмы, без
предварительного письменного согласия ISO по адресу ниже или представительства ISO в соответствующей стране.
Бюро авторского права ISO
Почтовый ящик 56 • CH-1211 Женева 20
Тел. + 41 22 749 01 11
Факс + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Опубликовано в Швейцарии
ii © ISO 2012 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
Содержание Страница
Предисловие .iv
Введение .v
1 Область применения .1
2 Нормативные ссылки .1
3 Термины и определения .1
4 Биологическая оценка как метод менеджмента риска.2
4.1 Общие положения .2
4.2 План биологической оценки.4
5 Руководство по менеджменту риска .5
5.1 Оценка риска .5
5.2 Управление рисками.8
5.3 Оценивание приемлемости остаточных рисков.8
5.4 Постпроизводственный контроль .8
6 Руководство по специальным вопросам биологической оценки.9
6.1 Описание характеристик материала.9
6.2 Биологическая оценка.10
6.3 Особенности испытания изделия .10
6.4 Оценка биологической безопасности .11
6.5 Общие руководства .13
Библиография.15
© ISO 2012 – Все права сохраняются iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
Предисловие
Международная организация по стандартизации (ISO) является всемирной федерацией национальных
организаций по стандартизации (комитетов-членов ISO). Разработка международных стандартов
обычно осуществляется техническими комитетами ISO. Каждый комитет-член, заинтересованный в
деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом
комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с
ISO, также принимают участие в работах. Что касается стандартизации в области электротехники, то
ISO работает в тесном сотрудничестве с Международной электротехнической комиссией (IEC).
Проекты международных стандартов разрабатываются в соответствии с правилами Директив ISO/IEC,
Часть 2.
Основная задача технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов.
Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылаются комитетам-
членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения
не менее 75 % комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
В исключительных случаях, когда технический комитет собирает данные, отличные от обычно
публикуемых, как международный стандарт (например, "текущий уровень развития науки") простым
большинством голосов членов, принимающих участие, может быть принято решение о публикации
технического отчета. Технический отчет носит исключительно информативный характер и не
нуждается в пересмотре до тех пор, пока приведенные в нем данные не будут считаться более не
актуальными или полезными.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы настоящего международного стандарта могут быть
объектом патентных прав. ISO не может нести ответственность за идентификацию какого-либо одного
или всех патентных прав.
ISO/TR 15499 был подготовлен Техническим комитетом ISO/TC 194, Биологическая оценка
медицинских изделий.
iv © ISO 2012 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
Введение
0.1 Общие положения
В данном Техническом отчете приведено руководство по проведению биологической оценки
медицинских изделий в соответствии с требованиями ISO 10993-1. Хотя общие принципы
биологической оценки медицинских изделий приведены в ISO 10993-1, более подробное руководство
может быть полезным для практического применения стандарта. В результате, был разработан
данный Технический отчет для обеспечения такого руководства для пользователей ISO 10993-1.
Данное руководство может использоваться для лучшего понимания требований ISO 10993-1 и для
иллюстрации некоторых из множества методов и подходов, которые можно использовать для
выполнения требований ISO 10993-1.
Биологическая оценка является деятельностью по проверке проекта, которая проводится в рамках
расширенных процессов менеджмента риска. Следовательно, данный технический отчет включает
руководство по применению ISO 10993-1 в рамках процессов менеджмента риска, проводимых в
соответствии с требованиями ISO 14971. В данном техническом отчете описаны принципы и методы,
которые могут быть рассмотрены при установлении и проведении процессов менеджмента риска для
биологической оценки, как части общей оценки и разработки медицинских изделий.
Т.к. научные знания способствуют нашему пониманию основных механизмов реакции тканей,
биологическая оценка может основываться на соответствующих установленных научных данных и на
химическом анализе и in vitro и in vivo испытаниях, если они требуются. В ISO 10993-1 определены
рамки, согласно которым необходимо планировать биологическую оценку, позволяющие
минимизировать число и воздействие на испытуемых животных за счет предпочтительного
использования химических испытаний и in vitro моделей в случаях, когда эти методы обеспечивают
получение информации эквивалентной получаемой в in vivo моделях. Данный выбор того, какой
подход применим для данного конкретного медицинского изделия, зависит от типа изделия, объема
доступных соответствующих научных данных и от оценки рисков.
При оценке применимости руководств, приведенных в данном Техническом отчете необходимо
учитывать применимые нормативные требования и нормативные руководства.
Организации могут добровольно включать, полностью или частично, руководства, приведенные в
данном Техническом отчете, в свои процессы менеджмента риска.
Руководства, содержащиеся в данном Техническом отчете, могут быть полезными, как справочная
информация для экспертов по процессам менеджмента риска, органов по оценке соответствия и
органов, регулирующих правоприменение.
0.2 Связь с другими стандартами, руководящими документами и нормативными
требованиями
Связь между ISO 10993-1, данным Техническим отчетом и стандартами по биологической оценке
медицинских изделий и основным менеджментом риска можно, в общем, выразить в следующем:
⎯ в данном Техническом отчете приведено руководство по применению ISO 10993-1;
⎯ биологическая оценка является частью менеджмента риска, и данный Технический отчет включает
руководства по применению ISO 14971 для проведения биологической оценки.
© ISO 2012 – Все права сохраняются v
---------------------- Page: 5 ----------------------
ТЕХНИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ ISO/TR 15499:2012(R)
Биологическая оценка медицинских изделий. Руководство
по проведению биологической оценки в рамках процесса
менеджмента риска
1 Область применения
Данный Технический отчет применим при проведении биологической оценки медицинских изделий в
соответствии с требованиями ISO 10993-1. Он не дополняет или, в других случаях, не отменяет
требования ISO 10993-1. Данный Технический отчет не включает требования, используемые как
основа для контроля или сертификации действий по оценке.
Данное руководство применимо ко всем биологическим оценкам всех типов медицинских изделий,
включая активные, не активные, имплантируемые и не имплантируемые медицинские изделия.
2 Нормативные ссылки
Ссылка на следующие документы обязательна при использовании данного документа. Для жестких
ссылок применяются только указанное по тексту издание. Для плавающих ссылок необходимо
использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые
изменения).
ISO 10993-1:2009, Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования в
рамках процесса менеджмента риска
3 Термины и определения
В рамках данного документа применяются термины и определения, приведенные в ISO 10993-1, и
нижеследующие.
3.1
биосовместимость
biocompatibility
способность материала вызывать соответствующую реакцию организма при определенном
применении
3.2
биологический риск
biological risk
вероятность, что вещество нанесет вред здоровью из-за токсичности
3.3
биологическая безопасность
biological safety
отсутствие неприемлемых биологических рисков
3.4
оценка риска
risk assessment
общий процесс, включающий анализ риска и оценивание риска
© ISO 2012 – Все права сохраняются 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
[ИСТОЧНИК: ISO/IEC Guide 51:1999, 3.12]
3.5
оценивание риска
risk evaluation
процесс сравнения уже определенного риска, с установленными критериями риска для определения
допустимости риска
[ИСТОЧНИК: ISO 14971:2007, 2.21]
3.6
менеджмент риска
risk management
систематическое применение политики, процедур и практических методов менеджмента для решения
задач анализа, оценки, управления и мониторинга риска
[ИСТОЧНИК: ISO 14971:2007, 2.22]
3.7
токсикологическая опасность
toxicological hazard
вероятность, что вещество или материал вызовет негативные биологические реакции с учетом
характера реакции и дозы, необходимой для того, чтобы ее вызвать
3.8
токсикологический риск
toxicological risk
вероятность, что негативная реакция определенной интенсивности возникнет в ответ на определенный
уровень воздействия
3.9
анализ риска
risk analysis
систематическое использование доступной информации для определения опасностей и для оценки
риска
[ИСТОЧНИК: ISO 14971:2007, 2.17, изменено]
4 Биологическая оценка как метод менеджмента риска
4.1 Общие положения
В ISO 10993-1:2009, B.2.2.2 описаны непрерывные процессы, с помощью которых производитель
может идентифицировать биологические опасности, связанные с медицинскими изделиями,
определить и оценить риски, управлять этими рисками и проверять эффективность управления.
Соответствующая защита пациента за счет взвешивания рисков и пользы от медицинских изделий
является важным элементов данного плана биологической оценки. Польза для пациента от
использования медицинского изделия определяет приемлемость возможных рисков. Эти риски
меняются в зависимости от типа и предполагаемого использования конкретного медицинского изделия.
Уровень риска, приемлемого для конкретного изделия будет зависеть от ожидаемой пользы от его
использования.
Учет биологических (токсикологических) рисков является только одним аспектом оценки риска
медицинских изделий, которая должна учитывать все параметры риска. В некоторых случаях, может
быть особо необходимо учитывать относительные преимущества материалов с различными
профилями биологической безопасности в контексте некоторых других характеристик. Например,
возможно, что большинство доступных биологически безопасных материалов будут иметь
неприемлемую механическую прочность, в случае чего, будет необходимо рассматривать, имеют ли
2 © ISO 2012 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
альтернативные более прочные материалы приемлемую биологическую безопасность. Для
проведения биологической оценки важно, чтобы она проводилась как часть общего процесса
менеджмента риска, необходимого при проектировании и разработке медицинского изделия.
Выбор материала и анализ риска являются неотъемлемыми частями процесса проектирования
медицинского изделия. Выбор материалов играет ключевую роль при оценке биологической
безопасности и при систематическом подходе позволяет собрать соответствующие данные. В
соответствии с ISO 9001 и ISO 14971 критерии для определения приемлемых биологических
(токсикологических) рисков должны устанавливаться в начале процесса проектирования. Т.к. различия
в исходных материалах, составе и обработке могут негативно влиять на биосовместимость конечного
продукта, анализ этих факторов должен быть также включен в анализ риска. Оценка биологической
безопасности должна быть разработана и проводиться таким образом, чтобы демонстрировать
достижение определенных критериев безопасности. Данная оценка является частью плана
менеджмента риска, включающего идентификацию всех опасностей и определение связанных рисков.
Адекватный анализ риска требует описания токсикологических опасностей и воздействия.
Основной частью идентификации опасностей является описание материала. Могут быть определены
следующие этапы:
⎯ определите и опишите каждый материал, включая приемлемые альтернативные материалы;
⎯ определите опасности, связанные с материалами, добавками, технологическими добавками и т.д.;
⎯ определите возможное влияние последующей обработки (например, химическое взаимодействие
с компонентами материала или стерилизация конечного продукта) на химический состав конечного
продукта;
⎯ определите вещества, которые могут выделяться при использовании продукта (например,
промежуточные и конечные продукты распада рассасывающихся имплантатов);
⎯ оцените воздействие (общую или клинически доступную величину);
⎯ просмотрите данные по токсикологической безопасности и другие данные по биологической
безопасности (опубликованные/доступные).
Рассматриваемая информация по биологической безопасности может включать:
⎯ токсикологические данные на соответствующие компоненты материалов/веществ;
⎯ информацию по предшествующему использованию соответствующих материалов/веществ;
⎯ данные испытаний на биологическую безопасность.
Должны быть оценены риски, вызываемые определенными опасностями. На данном этапе должно
быть возможно определить, не присутствует ли неприемлемый токсикологический риск от материалов.
Если на основании существующих можно сделать вывод, что риски приемлемы, то нет необходимости
в проведении дополнительных испытаний на токсичность. Испытания также не оправданы, если риски
признаны неприемлемыми. Если существующих данных недостаточно, должна быть получена
дополнительная информация. Целью испытаний является получение дополнительных данных,
которые могут помочь сделать вывод. Следовательно, обоснование испытаний должно основываться
на анализе соответствующих рисков, выявленных на основании существующих данных.
Должны быть оценены результаты всех испытаний. Отчет об испытаниях должен включать описание,
оценку находок и качественную оценку их приемлемости.
Эксперт должен определить, достаточно ли доступной информации для удовлетворения целей оценки
биологической безопасности. Если да, то эксперт должен документально зафиксировать, как сделан
© ISO 2012 – Все права сохраняются 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
вывод о безопасности, включая обоснование всех решений и влияние результатов испытаний и другой
информации на оценку.
Оценка четко, ясно и понятно показывает идентичность и значимость всех соответствующих данных и
приводит научное обоснование всех выводов. Очень важно, чтобы факторы, приведшие к сделанному
выводу, полностью описывались с кратким и точным обоснованием каждого решения, и чтобы каждому
решению предшествовала идентификация и обсуждение всех неопределенностей.
Части менеджмента риска объединены и показаны на Рисунке 1 (взятом из ISO 14971). Различные
элементы процесса биологической оценки могут быть рассмотрены как элементы общего процесса
менеджмента риска.
Резюмируя, биологическая оценка должна рассматриваться как элемент менеджмента риска и,
следовательно, при проведении биологической оценки медицинских изделий необходимо стремиться к
выполнению требований как ISO 10993-1, так и ISO 14971.
4.2 План биологической оценки
В Подразделе 3.4 ISO 14971:2007 требуется, чтобы действия по менеджменту риска планировались
заранее. Т.к. биологическая оценка является деятельностью в рамках менеджмента риска, необходим
план биологической оценки, который составляет часть плана менеджмента риска. Особо отметим, что
простой план проведения испытаний всех параметров по токсикологии, определенный в Таблице A.1
ISO 10993-1:2009 не удовлетворяет требованиям ISO 14971 или ISO 10993-1. План биологической
оценки должен быть составлен образованной и опытной командой и должен включать, по крайней
мере, следующее:
⎯ порядок сбора применимой информации из опубликованной литературы (включая
информационные источники и методы поиска), внутренних данных и данных поставщика, а также
из других источников для проведения анализа риска;
⎯ порядок проведения оценки, включая любые специальные требования к компетенции в
технической области, необходимой при использовании конкретного изделия;
⎯ порядок рассмотрения и применения плана, как части общего процесса контроля проектирования;
⎯ порядок рассмотрения конечных выводов оценки и принятия любых дополнительных необходимых
программ испытания;
⎯ порядок конечного рассмотрения и принятия результатов оценки биологических рисков, включая
применимые средства управления рисками и документальную фиксацию всех остаточных рисков,
и отображение остаточных рисков с помощью вспомогательных средств, так как этикетирование
изделий.
4 © ISO 2012 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
АнАнАнааалллииизззррриииссскккааа
••• ПППррредедедууусссмммооотттррренненненноооеее
пппррримимименененеееннниииеееиииооопппррредедеделелелененениииеее
хархархараааккктттееерррисисистттиииккк, , , отнотнотнооосссяяящщщииихххсссяяя
кккбббееезззопопопааасссннноооссстттииимммедедедицицицинининссскккооогггооо
изизиздддееелллииияяя
••• ИИИдддененентттииифффииикккааацццииияяяооопппааассснннососостттеееййй
••• ОООпппрррееедедеделелеленининиеееррриииссскккааа(((ововов) ) ) длдлдляяя
кккаааждждждойойойопопопааассснннооойййссситититуууааацццииииии
ОцОцееннививаанниеиеририскаска
УУУпппрррааавввлллененениииееериририссскккоооммм
••• АнАнАнааалллииизззвввооозззмммооожжжннноооссстттеееййй
ууупппрараравввлллееенннииияяяриририскоскоскоммм
••• ВыВыВыпппооолллнннеееннниииееемммееерррпппооо
ууупппрараравввлллеееннниииюююриририскскскоооммм
••• ОООцццеееннниииввванианианиеееососостттааатттооочнчнчногогогооо
риририскаскаска
••• АААннналалалииизззсссоооотототнннооошшшееенннииияяя
риририскскск///попополлльььзззааа
••• РРРиииссскккиииооотттпппрррииимммееененененининияяямммееерррпппооо
ууупппрараравввлллеееннниииюююриририскскскоооммм
••• ПоПоПолллнннооотттаааууупппрррааавввлллееенннииияяяррриииссскккоооммм
ОцОцеенниваиванниеиеддооппуустстииммооссттииппооллннооггоо
оосстататоточночноггооррииссккаа
ОтОтччееттппооммееннеедджжммееннттуурриискаска
ИИннфформормацацияияппооппррооииззввододссттввууии
попоссттпрпрооииззввооддссттввуу
Рисунок 1 — Схематическое представление процесса менеджмента риска (из ISO 14971)
5 Руководство по менеджменту риска
5.1 Оценка риска
5.1.1 Введение
Оценка риска является комбинацией процессов анализа риска, в котором выявляются и определяются
риски, и оценивания рисков, в котором риски оцениваются, для определения тех рисков, которые
необходимо снижать (управление рисками).
© ISO 2012 – Все права сохраняются 5
ОцОцееннккаарриискаска
МеМеннеедджжммееннттририскаска
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
5.1.2 Анализ риска
Анализ риска – это процесс определения конкретных опасностей и оценки их значимости. При
биологической оценке это равносильно рассмотрению потенциальной токсичности материалов
компонентов и их способов воздействия. Методически анализ риска должен проводиться за счет
определения рисков от каждого материала/компонента для каждого способа воздействия и
токсикологического влияния.
Следовательно, анализ риска начинается с определения и описания материалов и компонентов
изделия, напрямую или не напрямую контактирующих с пациентом. Они должны проводиться для
изделия в готовом виде после промышленного изготовления, принимая во внимание наличие любых
производственных добавок, технологических добавок или других вероятных примесей, таких как
остаточные вещества стерилизующего агента. Необходимо также учитывать влияние обработки на
структуру и химический состав материала (включая как объемные, так и поверхностные эффекты). В
частности, необходимо рассматривать вероятность наличия токсических остаточных веществ, если
используются или могут формироваться химически активные или опасные ингредиенты при
производстве, обработке, хранении или разложении материала. Необходимо также рассматривать
вероятное взаимодействие или добавление примесей упаковочными материалами.
Биологическая безопасность связана с физическими и химическими свойствами материала, поэтому
они должны быть определены на данном этапе. Это определение может включать следующее или
больше:
⎯ износостойкость, нагрузка, усталость, например, особенно для нагружаемых изделий, таких как
полные протезы суставов, и связанное образование частиц или разрушение материалов;
⎯ трение и связанное с ним раздражение, например, для катетеров;
⎯ взаимодействие между комбинациями материалов (химическое взаимодействие), например,
различные виды податливости, гальваническая коррозия, истирание;
⎯ нагрев (например, термическое разложение или другие термические изменения материала);
⎯ производственные процессы, например, образование внутренних напряжений может приводить к
растрескиванию под воздействием окружающей среды (environmental stress cracking, ESC),
морфологическим изменениям или разрушению;
⎯ взаимодействия с окружающей средой, например, для эндоскопов (желудочные кислоты),
перевязочных материалов (внешняя окружающая среда), а также воздействие ультрафиолета,
дезинфицирующих средств, загрязнения и процессов стерилизации;
⎯ электрические явления, например, короткое замыкание, разложение, нагрев, стимуляция мышц;
⎯ возможное взаимодействие между компонентами;
⎯ влияние физической формы, например, на образование частиц.
Информация о материалах может быть получена из обзора литературы, данных поставщика,
внутренних данных или сравнения с представленными на рынке продуктами, если процессы создания
и производства известны и совпадают с процессами, используемыми для анализируемого изделия.
ПРИМЕЧАНИЕ 1 В Приложении C ISO 10993-1:2009 приведено руководство по проведению литературного
обзора.
Данное начальное описание затем сопровождается рассмотрением токсикологических свойств для
известных компонентов материала. Необходимо учитывать конкретный характер токсического влияния
и взаимосвязь дозы и реакции.
6 © ISO 2012 – Все права сохраняются
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(R)
Диапазон токсикологических влияний очень широк. В Разделе 5 и Таблице A.1. ISO 10993-1:2009
приведено руководство по соответствующему токсическому влиянию для различных способов и
продолжительностей воздействия.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Т.к. показано, что во многих случаях материалы со сверхмалыми компонентами (т.е.
наноматериалы) ведут себя отлично от тех же материалов в большем масштабе, экстраполяция данных для
материалов большего размера может быть не применима.
5.1.3 Определение рисков
Определение рисков кроме рассмотрения токсикологических свойств определенных компонентов
материалов также включает рассмотрение ожидаемого влияния, например, доступность вымываемых
или растворимых компонентов (см. ISO 10993-17).
Обычно риск определяется оценкой значений вероятности возникновения вреда и тяжести этого вреда.
В общих токсикологических терминах вероятность может быть определена на основании знаний о
реальной доступности токсических компонентов и известной дозозависимой реакции в
соответствующих тканях. Тяжесть может быть определена в терминах характера токсического ответа.
Если недостаточно информации, доступной в опубликованной литературе, внутренних данных и
документальных записях на материалы, для определения рисков может потребоваться проведение
определения химических характеристик или биологических испытаний для выявления и
количественного описания опасностей, которые не могут быть достаточным образом определены на
основании данных предварительных знаний. В ISO 10993-7, ISO 10993-13, ISO 10993-14, ISO 10993-15,
ISO 10993-16, ISO 10993-17, ISO 10993-18 и ISO/TS 10993-19 рассмотрены различные аспекты
описания характеристик материалов. Если рассматривается проведение токсикологических
исследований в рамках идентификации опасностей или определения рисков, должны быть выбраны
соответствующие исследования в соответствии с руководствами ISO 10993-1 и другими применимыми
частями ISO 10993.
Выбор испытаний для целей определения рисков может быть сделан только после завершения обзора
существующих знаний, т.к. испытания должны специально выбираться для восполнения выявленных
при обзоре пробелов в знаниях.
Объем данных, необходимый для анализа риска, и глубина анализа меняются в зависимости от
предполагаемого использования и зависят от характера и продолжительности контакта с пациентом.
Требования к данным обычно менее строгие для материалов, контактирующих с пациентом не
напрямую, медицинских изделий, контактирующих только с неповрежденной кожей, и любых
компонентов медицинских изделий, не вступающих в прямой контакт с тканями человека, жидкостями,
слизистыми оболочками или поврежденной кожей.
5.1.4 Оценивание рисков
Оценивание рисков основано на анализе рисков и выполняет следующий этап оценки рисков,
определенных при анализе рисков, на их значимость и определяет те риски, которые являются
достаточно серьезными, что потребовалось их снижение (управление рисками). После определения
рисков те риски, которые превышают определенный уровень, должны быть снижены. Должно быть
реализовано, что учитывается полная оценка всего медицинского изделия, включая все его
компоненты.
Биосовместимость может быть продемонстрирована только для конкретных материалов для
определенного набора случаев, которые включают назначение изделия и ткани, с которыми оно
контактирует. Следовательно, рассмотрение токсикологических свойств должно проводиться для
способов и продолжительности воздействия, а также при участии реально встречаемых возможных
токсических веществ. Особенно важно рассматривать все исторические данные о клиническом
использовании или
...
TECHNICAL ISO/TR
REPORT 15499
First edition
2012-07-15
Biological evaluation of medical
devices — Guidance on the conduct
of biological evaluation within a risk
management process
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Directives relatives
à la conduite d’une évaluation biologique au sein d’un procédé de
management du risque
Reference number
ISO/TR 15499:2012(E)
©
ISO 2012
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
COPYRIGHT PROTECTED DOCUMENT
© ISO 2012
All rights reserved. Unless otherwise specified, no part of this publication may be reproduced or utilized in any form or by any means,
electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without permission in writing from either ISO at the address below or ISO’s
member body in the country of the requester.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Biological evaluation as a risk management practice . 2
4.1 General . 2
4.2 The biological evaluation plan . 3
5 Guidance on risk management . 5
5.1 Risk assessment . 5
5.2 Risk control . 7
5.3 Evaluation of residual risk acceptability . 7
5.4 Post production monitoring . 7
6 Guidance on specific aspects of biological evaluation . 7
6.1 Material characterization . 7
6.2 Biological evaluation . 8
6.3 Device testing considerations . 9
6.4 Biological safety assessment .10
6.5 General guidance . 11
Bibliography .13
© ISO 2012 – All rights reserved iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International
Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
In exceptional circumstances, when a technical committee has collected data of a different kind from that
which is normally published as an International Standard (“state of the art”, for example), it may decide by a
simple majority vote of its participating members to publish a Technical Report. A Technical Report is entirely
informative in nature and does not have to be reviewed until the data it provides are considered to be no longer
valid or useful.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO/TR 15499 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
iv © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
Introduction
0.1 General
This Technical Report provides guidance on conduct of biological evaluation of medical devices according to
the requirements of ISO 10993-1. Although ISO 10993-1 provides a general framework for biological evaluation
of medical devices, more detailed guidance can be helpful in the practical application of the standard. As a
result, this Technical Report was developed to provide such guidance to users of ISO 10993-1. This guidance
can be used to better understand the requirements of ISO 10993-1 and to illustrate some of the variety of
methods and approaches available for meeting the requirements of ISO 10993-1.
Biological evaluation is a design verification activity which is set in the context of broader risk management
processes. Therefore this Technical Report includes guidance on the application of ISO 10993-1 in the context
of risk management processes conducted according to the requirements of ISO 14971. This Technical Report
describes concepts and methods that can be considered in establishing and maintaining a risk management
process for biological evaluation as part of the overall evaluation and development of a medical device.
As scientific knowledge advances our understanding of the basic mechanisms of tissue responses, biological
evaluation may be based upon review of relevant established scientific data and upon chemical analysis and
in vitro and in vivo testing where these are required. ISO 10993-1 specifies a framework in which to plan a
biological evaluation which minimizes the number and exposure of test animals by giving preference to chemical
constituent testing and in vitro models in situations where these methods yield equally relevant information to that
obtained from in vivo models. The selection of which approach(es) are applicable to a particular medical device
will depend on the nature of the device, the extent of available relevant scientific data and upon risk assessment.
When judging the applicability of the guidance in this Technical Report, applicable regulatory requirements and
regulatory guidance should be considered.
An organization can voluntarily incorporate guidance from this Technical Report, wholly or in part, into its risk
management process.
Guidance contained in this Technical Report can be useful as background information for those representing
risk management process assessors, conformity assessment bodies and regulatory enforcement bodies.
0.2 Relationship with other standards, guidance documents and regulatory requirements
The relationship between ISO 10993-1, this Technical Report and the standards for biological evaluation of
medical devices and general risk management is summarized as follows:
— this Technical Report provides guidance on the application of ISO 10993-1;
— biological evaluation is a component of risk management and this Technical Report includes guidance on
the application of ISO 14971 to the conduct of biological evaluation.
© ISO 2012 – All rights reserved v
---------------------- Page: 5 ----------------------
TECHNICAL REPORT ISO/TR 15499:2012(E)
Biological evaluation of medical devices — Guidance on the
conduct of biological evaluation within a risk management process
1 Scope
This Technical Report is applicable to the conduct of biological evaluation of medical devices according to the
requirements of ISO 10993-1. It does not add to, or otherwise change, the requirements of ISO 10993-1. This
Technical Report does not include requirements to be used as the basis of regulatory inspection or certification
assessment activities.
This guidance is applicable to all biological evaluation of all types of medical devices including active, non-
active, implantable and non-implantable medical devices.
2 Normative references
The following documents, in whole or in part, are normatively referenced in this document and are indispensable
for its application. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition
of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1:2009, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
biocompatibility
ability of a material to perform with an appropriate host response in a specific application
3.2
biological risk
potential for a substance to cause harm to health by virtue of its toxicity
3.3
biological safety
freedom from unacceptable biological risk
3.4
risk assessment
overall process comprising a risk analysis and a risk evaluation
[SOURCE: ISO/IEC Guide 51:1999, 3.12]
3.5
risk evaluation
process of comparing the estimated risk against given risk criteria to determine the acceptability of the risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
© ISO 2012 – All rights reserved 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
3.6
risk management
systematic application of management policies, procedures and practices to the tasks of analysing, evaluating,
controlling and monitoring risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.7
toxicological hazard
potential for a compound or material to cause an adverse biological reaction, taking into account the nature of
the reaction and the dose required to elicit it
3.8
toxicological risk
probability of a specified degree of an adverse reaction occurring in response to a specified level of exposure
3.9
risk analysis
systematic use of available information to identify hazards and to estimate the risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modified]
4 Biological evaluation as a risk management practice
4.1 General
ISO 10993-1:2009, B.2.2.2 describes a continuous process by which a manufacturer can identify the biological
hazards associated with medical devices, estimate and evaluate the risks, control these risks, and monitor the
effectiveness of the control. Appropriate protection of the patient by weighing risks and benefits of medical
devices is an essential element of this biological evaluation plan. Benefit to the patient from the use of medical
devices entails the acceptance of potential risks. These risks will vary depending on the nature and intended
use of the specific medical device. The level of risk which is acceptable for a specific device will depend upon
the expected benefit provided by its use.
Consideration of biological (toxicological) risk is only one aspect of the risk assessment of a medical device,
which should consider all aspects of risk. In some cases it can be specifically necessary to consider the
relative benefits of materials of different biological safety profiles in the context of some other characteristic. For
example it can be possible that the most biologically safe material available can have unacceptable mechanical
strength, in which case it would be necessary to consider if an alternate stronger material is of acceptable
biological safety. It is fundamental to the conduct of biological evaluation that it be undertaken as part of the
overall risk management process required in the design and development of the medical device.
Material selection and risk analysis are integral components of the design process for medical devices.
The selection of materials plays a crucial role in evaluating the biological safety and, when approached in a
systematic way, allows the collection of relevant data. In line with ISO 9001 and ISO 14971, criteria to define
the acceptable biological (toxicological) risk should be established at the start of the design process. Because
starting material, formulation and processing variations could impact final product biocompatibility, these
considerations should also be incorporated into the risk assessment. The biological safety evaluation should
be designed and performed to demonstrate the achievement of specified criteria for safety. This evaluation
is a component of the risk management plan encompassing identification of all hazards and the estimation of
associated risks. Adequate risk assessment requires characterization of toxicological hazards and exposures.
A major component in hazard identification is material characterization. The following steps can be identified:
— define and characterize each material, including suitable alternative materials;
— identify hazards in materials, additives, processing aids, etc.;
— identify the potential effect of downstream processing (e.g. chemical interactions between material
components, or final product sterilization) on chemicals present in final product;
2 © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
— identify the chemicals that could be released during product use (e.g. intermediate or final degradation
products from a degradable implant);
— estimate exposure (total or clinically available amounts);
— review toxicology and other biological safety data (published/available).
Information on biological safety to be reviewed can include:
— toxicology data on relevant component materials/compounds;
— information on prior use of relevant component materials/compounds;
— data from biological safety tests.
The risks posed by the identified hazards should then be evaluated. At this stage it should be possible to
determine whether there is an undue toxicological risk from the material.
If it can be concluded from existing data that risks are acceptable then no additional toxicity testing is needed.
Testing is also unwarranted if risks are found to be unacceptable. When existing data are insufficient, additional
information should be obtained. The purpose of testing is to obtain additional data which can assist in reaching
a conclusion. A rationale for testing should therefore be based on an analysis of the relevant risks which are
indicated from the existing data.
The results of any tests should be assessed. Test reports should include descriptive evidence, an assessment
of the findings and qualitative assessment of their acceptability.
The assessor should determine if the available information is sufficient to meet the purpose of the evaluation of
biological safety and if so document how the conclusion on safety was reached including the rationale for any
decisions and the impact of test results and other information on the assessment.
The evaluation indicates the identity and significance of all relevant evidence and highlights the scientific basis
of the overall conclusions in an accurate, clear and transparent manner. It is very important that the factors
leading to the conclusion are fully discussed with succinct and accurate rationales for each judgment and
identification and discussion of any uncertainties underlying each decision.
The components of risk management are summarized in Figure 1 (taken from ISO 14971). The different
elements of a biological evaluation process can be considered in terms of the elements of the overall risk
management process.
In summary, biological evaluation should be seen as an element of risk management practice and therefore the
conduct of a biological evaluation of a medical device should aim to meet both the requirements of ISO 10993-1
and ISO 14971.
4.2 The biological evaluation plan
Subclause 3.4 of ISO 14971:2007 requires that risk management activities be planned in advance. Since
biological evaluation is a risk management activity, a Biological Evaluation Plan is required, and this forms
part of the Risk Management Plan. It is emphasized that simply planning to conduct testing against all of the
aspects of toxicology identified in Table A.1 of ISO 10993-1:2009 does not meet the requirements of ISO 14971
or ISO 10993-1. The biological evaluation plan should be drawn up by a knowledgeable and experienced team
and include as a minimum:
— arrangements for gathering of applicable information from the published literature (including information
sources and search strategies), in house and supplier data and other sources in order to conduct risk analysis;
— arrangements for conducting the evaluation, including the requirement for any specific technical
competencies relevant to the specific device application;
— arrangements for review and approval of the plan as part of the overall design control process;
© ISO 2012 – All rights reserved 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
— arrangements for review of the final conclusions of the evaluation and the approval of any additional testing
programme required;
— arrangements for the final review and approval of the outcomes of the biological risk assessment, including
the risk control measures applied and the documentation of any residual risks and the disclosure of residual
risks through means such as product labelling.
Figure 1 — A schematic representation of the risk management process (from ISO 14971)
4 © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
5 Guidance on risk management
5.1 Risk assessment
5.1.1 Introduction
Risk assessment is the combination of the processes of risk analysis in which risks are identified and estimated
and risk evaluation in which risks are evaluated to identify those which require mitigation (risk control).
5.1.2 Risk analysis
Risk analysis is the process of identifying the specific hazards and assessing their significance. In a biological
evaluation this equates to consideration of the potential toxicity of materials components and their route
of exposure. Risk analysis should be methodically conducted by means of estimation of risks from each
material/component for each route of exposure and toxicological effect.
Risk analysis therefore begins with identification and characterization of the indirect and direct patient-
contacting materials and components of the device. This should be done based on the final form of the device
in its manufactured state, taking into account the presence of any manufacturing additives, processing aids or
other potential contaminants such as sterilant residues. Effects of processing on materials composition and
chemistry (including both bulk and surface effects) should also be considered. In particular, where reactive
or hazardous ingredients have been used in, or can be formed by, the production, processing, storage or
degradation of a material, the possibility of the presence of toxic residues should be considered. The potential
for interactions with or introduction of contaminants from packaging materials should also be considered.
Physical and chemical material properties are relevant to biological safety and will need to be identified at this
stage. These can include one or more of the following:
— wear, load, fatigue, e.g. especially in load bearing devices such as total joint prostheses and the associated
production of particulates or materials degradation;
— friction and associated irritation, e.g. in applications such as catheters;
— interactions between material combinations (chemical interactions), e.g. different flexibility, galvanic
corrosion, abrasion;
— heat (e.g. thermal degradation or other thermally induced material changes);
— manufacturing processes, e.g. internal stresses produced can promote environmental stress cracking
(ESC), morphological changes, or degradation);
— environmental interactions, e.g. endoscope (stomach acids), dressings (external environment), UV-light,
detergents, decontamination and sterilization processes;
— electricity, e.g. short circuits, degradation, heating, muscle stimulation;
— potential interactions between components;
— effect of physical form, e.g. particulates.
Materials information can be obtained through review of literature, vendor data, in house data or comparison
with existing products on the market where the manufacturing processes and formulations are known and the
same as in the device under evaluation.
NOTE 1 Annex C of ISO 10993-1:2009 provides guidance on conduct of literature review.
This initial characterization is then followed by consideration of the toxicology of the known material components.
This specific nature of the toxic effect(s) and the dose-response relationship should be considered.
© ISO 2012 – All rights reserved 5
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
The range of toxicological effects is wide. Clause 5 and Table A.1. in ISO 10993-1:2009 provide guidance to
relevant toxic effects for different exposure routes and durations.
NOTE 2 Because materials with sub-micron components (i.e. nanomaterials) have been shown, in many cases, to behave
differently than the same materials at larger scales, extrapolation of data from larger sized materials may not be appropriate.
5.1.3 Risk estimation
Risk estimation in addition to consideration of the toxicology of identified materials components also includes
consideration of the anticipated exposure, e.g. the availability of leachable or soluble components (see
ISO 10993-17).
Risk is typically estimated by assigning values to the probability of occurrence of harm and the severity of that
harm. In general toxicological terms, likelihood can be estimated from knowledge of the actual availability of
toxic components and the known dose response in relevant tissue(s). The severity can be assessed in terms
of the nature of the toxic response.
If insufficient information is available from published literature, in-house data and documented track record
of the subject materials, risk estimation can require conduct of chemical characterization or biological testing
to estimate or quantify the hazards which cannot be satisfactorily determined from this prior knowledge.
ISO 10993-7, ISO 10993-13, ISO 10993-14, ISO 10993-15, ISO 10993-16, ISO 10993-17, ISO 10993-18 and
ISO/TS 10993-19 address various aspects of materials characterization. Where consideration is given to the
conduct of toxicological investigations for the purposes of hazard identification or risk estimation, appropriate
studies should be selected following the guidance in ISO 10993-1 and other applicable parts of ISO 10993.
Test selections for risk estimation purposes can only be determined after the completion of the review of
existing knowledge, as the tests should be specifically selected to address the deficiencies in knowledge
identified in the review.
The amount of data required for risk analysis and the depth of the analysis will vary with the intended use and
are dependent upon the nature and duration of patient contact. Data requirements are usually less stringent
for materials with indirect patient contact, medical devices contacting only intact skin, and any component of a
medical device that does not come into direct contact with body tissues, infusible liquids, mucous membranes
or compromised skin.
5.1.4 Risk evaluation
Risk evaluation builds upon the risk analysis, taking the next step of evaluating the risks defined in the risk analysis
for their significance and identifying those which are serious enough to require mitigation (risk control). Following
risk estimation, those risks which exceed a specified level are required to be mitigated. It should be realized that
for a full evaluation the whole medical device should be taken into consideration including all its components.
Biocompatibility can only be demonstrated for a particular material in relation to a defined set of circumstances,
which include the purpose for which it is used and the tissues with which it comes into contact. Therefore
the consideration of toxicology should be undertaken in context of the routes and duration of exposure and
implications for actual availability of potential toxicants. Of particular importance is consideration of any history
of clinical use or human exposure data from relevant similar applications. For example, clinical studies showing
a final product is non-irritant might be useful in justifying omission of animal irritation studies. However, clinical
studies of a general implant material might not be sufficient to justify omission of a final product implant study,
as the combination of materials might result in an adverse toxicological effect.
It is critical for the integrity of a biological risk evaluation that it should be conducted by assessors with the
necessary knowledge and expertise to determine the appropriate strategy for the evaluation and ability to
make a rigorous assessment of the available data and to make sound judgments on the requirements for any
additional testing. (See Clause 7 of ISO 10993-1:2009).
6 © ISO 2012 – All rights reserved
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(E)
5.2 Risk control
Risk control is the process of identifying and implementing measures to reduce unacceptably high risks to an
acceptable level. In the context of biological safety this can involve activities such as consideration of options
for design changes to reduce unacceptable risks. Examples of possible strategies include:
— design changes to avoid more hazardous exposure routes or reduce exposure time;
— reduction of toxicity by means of reformulation or materials change;
— changes to production processes to reduce or eliminate hazardous residues or process additives.
Risk can also be controlled by providing data to allow a more accurate risk estimate than one based on worst
case default assumptions. The choice of tests should be based on an initial risk analysis that identifies the
uncertainties that need to be addressed and the most suitable way of addressing them. In some cases, an
identified risk for which there is some uncertainty can be mitigated by means other than testing (e.g. warnings,
contraindications).
It is emphasized that conducting animal toxicity testing for risk reduction should only be considered after all
alternative courses of action (review of prior knowledge, chemical characterization, in vitro evaluations or
alternative means of mitigation) have been exhausted.
5.3 Evaluation of residual risk acceptability
Following risk analysis and evaluation and the implementation of risk controls, it is necessary to review the
findings of these preceding activities and to document the residual risk and to decide on any further disclosure
of such residual risks, for example through appropriate labelling, cautions or warnings.
5.4 Post production monitoring
The processes of risk assessment are based upon human judgement using the available information,
supplemented by biological testing where required. This assessment should be updated as needed with new
information that becomes available from post market monitoring of device performance and safety in actual
clinical use. This monitoring should include both trends in adverse events associated with the specific device in
question, plus new information which arises in relation to other relevant similar devices or materials. Monitoring
should also include ongoing review of relevant scientific literature.
6 Guidance on specific aspects of biological evaluation
6.1 Material characterization
6.1.1 Chemical characterization
From a practical perspective, chemical characterization data are most useful in a biological assessment when:
— there are no issues regarding the proprietary nature of the material;
— only
...
RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 15499
Première édition
2012-07-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux — Directives relatives à la
conduite d’une évaluation biologique
au sein d’un procédé de management
du risque
Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct
of biological evaluation within a risk management process
Numéro de référence
ISO/TR 15499:2012(F)
©
ISO 2012
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
© ISO 2012
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée
sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans
l’accord écrit de l’ISO à l’adresse ci-après ou du comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 L’évaluation biologique comme pratique de gestion des risques. 2
4.1 Généralités . 2
4.2 Le plan d’évaluation biologique . 3
5 Recommandation sur la gestion des risques . 4
5.1 Appréciation du risque . 4
5.2 Maîtrise du risque . 7
5.3 Évaluation de l’acceptabilité du risque résiduel . 7
5.4 Surveillance postproduction . 8
6 Recommandations relatives aux particularités de l’évaluation biologique .8
6.1 Caractérisation matérielle . 8
6.2 Évaluation biologique . 9
6.3 Considérations sur les essais de dispositif . 9
6.4 Évaluation de sécurité biologique .10
6.5 Lignes directrices générales .12
Bibliographie .14
© ISO 2012 – Tous droits réservés iii
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne
la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives
ISO/CEI, Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internationales. Les projets de
Normes internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote.
Leur publication comme Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des comités
membres votants.
Exceptionnellement, lorsqu’un comité technique a réuni des données de nature différente de celles qui
sont normalement publiées comme Normes internationales (ceci pouvant comprendre des informations
sur l’état de la technique par exemple), il peut décider, à la majorité simple de ses membres, de publier
un Rapport technique. Les Rapports techniques sont de nature purement informative et ne doivent pas
nécessairement être révisés avant que les données fournies ne soient plus jugées valables ou utiles.
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L’ISO/TR 15499 a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
iv © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
Introduction
0.1 Généralités
Le présent Rapport technique donne des indications pour réaliser l’évaluation biologique des dispositifs
médicaux conformément aux exigences de l’ISO 10993-1. En effet, bien que l’ISO 10993-1 dresse un cadre
général d’évaluation biologique des dispositifs médicaux, des directives plus détaillées peuvent être
utiles dans l’application pratique de la norme. C’est pourquoi le présent Rapport technique a été élaboré
à l’attention des utilisateurs de l’ISO 10993-1. Ces directives peuvent servir à mieux comprendre les
exigences de l’ISO 10993-1 et à illustrer la diversité des méthodes et approches possibles pour satisfaire
aux exigences de l’ISO 10993-1.
L’évaluation biologique est une vérification de conception s’inscrivant dans le contexte plus large
des processus de gestion des risques. C’est pourquoi le présent Rapport technique comporte des
recommandations pour l’application de l’ISO 10993-1 dans le cadre de processus de gestion des risques
conformes à l’ISO 14971. Il décrit les concepts et méthodes envisageables dans l’établissement et
l’entretien d’un processus de gestion des risques pour l’évaluation biologique dans le cadre de l’évaluation
globale et du développement d’un dispositif médical.
À mesure que la connaissance scientifique fait progresser notre compréhension des mécanismes
fondamentaux des réponses tissulaires, l’évaluation biologique peut se fonder sur l’étude de données
scientifiques reconnues et pertinentes ainsi que sur l’analyse chimique et les essais in vitro, puis in vivo le
cas échéant. L’ISO 10993-1 précise un cadre pour l’établissement d’une évaluation biologique qui réduit le
nombre et l’exposition des animaux d’essai en donnant la préférence aux analyses chimiques des composants
et aux modèles in vitro, dans les situations où ces méthodes donnent des informations aussi pertinentes
que les modèles in vivo. Le choix des approches pour un dispositif médical donné dépend de la nature du
dispositif, de la disponibilité en données scientifiques pertinentes et de l’appréciation des risques.
Lors de l’appréciation de l’applicabilité des recommandations du présent Rapport technique, il convient
de tenir compte des directives et exigences réglementaires en vigueur.
Une organisation peut volontairement incorporer les recommandations de ce Rapport technique, en
tout ou partie, dans son processus de gestion des risques.
Les recommandations du présent Rapport technique peuvent également constituer des informations
utiles aux représentants des évaluateurs de processus de gestion des risques, aux organismes d’évaluation
de la conformité et aux organismes d’application des réglementations.
0.2 Relation avec d’autres normes, directives et exigences réglementaires
La relation entre l’ISO 10993-1, le présent Rapport technique et les normes relatives à l’évaluation
biologique des dispositifs médicaux et à la gestion globale des risques est résumée comme suit:
— le présent Rapport technique fournit des recommandations d’application de l’ISO 10993-1;
— l’évaluation biologique est une composante de l’évaluation des risques et le présent Rapport
technique comprend des recommandations sur l’application de l’ISO 14971 à la réalisation d’une
évaluation biologique.
© ISO 2012 – Tous droits réservés v
---------------------- Page: 5 ----------------------
RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 15499:2012(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Directives relatives à la conduite d’une évaluation
biologique au sein d’un procédé de management du risque
1 Domaine d’application
Le présent Rapport technique s’applique à la réalisation d’évaluations biologiques de dispositifs médicaux
conformément aux exigences de l’ISO 10993-1. Il ne complète ni ne modifie aucunement les exigences de
l’ISO 10993-1. Il ne comporte par ailleurs aucune exigence devant servir de fondement à une inspection
réglementaire ou à une activité de contrôle en vue d’une certification.
Les directives ici énoncées sont applicables à toute évaluation biologique, pour tout type de dispositif
médical, y compris les dispositifs médicaux actifs, inactifs, implantables et non implantables.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l’application du présent document. Pour
les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les références non datées, la dernière édition
du document de référence s’applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1:2009, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein
d’un processus de gestion du risque
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s’appliquent.
3.1
biocompatibilité
aptitude d’un matériau à produire une réponse appropriée de l’hôte dans une application donnée
3.2
risque biologique
potentiel d’une substance à causer un dommage pour la santé de par sa toxicité
3.3
sécurité biologique
absence de risque biologique inacceptable
3.4
appréciation du risque
processus englobant une analyse du risque et une évaluation du risque
[SOURCE: Guide ISO/CEI 51:1999, 3.12]
3.5
évaluation du risque
processus de comparaison des risques estimés avec les critères de risque donnés afin de déterminer
l’acceptabilité du risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
© ISO 2012 – Tous droits réservés 1
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
3.6
gestion des risques
application systématique de politiques, modes opératoires et pratiques de gestion aux tâches d’analyse,
d’évaluation, de suivi et de maîtrise du risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.7
danger toxicologique
potentiel d’un composé ou matériau à provoquer une réaction biologique néfaste, tenant compte de la
nature de la réaction et de la dose nécessaire à son déclenchement
3.8
risque toxicologique
probabilité qu’une réaction néfaste d’un certain degré se produise suite à un niveau d’exposition spécifié
3.9
analyse du risque
utilisation des informations disponibles pour identifier les phénomènes dangereux et estimer le risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modifiée]
4 L’évaluation biologique comme pratique de gestion des risques
4.1 Généralités
L’ISO 10993-1:2009, B.2.2.2, décrit un processus continu par lequel un fabricant peut identifier les risques
biologiques liés aux dispositifs médicaux, estimer et évaluer ces risques, les contrôler et surveiller
l’efficacité du contrôle. Une protection adaptée du patient par estimation du rapport risque/bénéfice
des dispositifs médicaux est un élément essentiel de ce plan d’évaluation biologique. Le gain pour un
patient procuré par l’emploi de dispositifs médicaux implique l’acceptation de risques potentiels. Ces
risques varient en fonction de la nature et de l’emploi prévu du dispositif médical en question. Le niveau
de risque acceptable pour un dispositif donné dépend donc du bénéfice escompté de son utilisation.
La prise en compte du risque biologique (toxicologique) n’est qu’un seul aspect de l’appréciation du risque
d’un dispositif médical, dont il convient qu’elle considère tous les aspects d’un risque. Dans certains cas,
il peut être tout particulièrement nécessaire de considérer les avantages relatifs de matériaux ayant des
profils de sécurité biologique différents au regard de certaines autres caractéristiques. Par exemple,
il peut arriver que le matériau le plus sûr biologiquement à disposition ait une résistance mécanique
inacceptable, auquel cas il devient nécessaire d’examiner si d’autres matériaux plus résistants ont une
sécurité biologique acceptable. Il est essentiel que l’évaluation biologique soit menée dans le cadre de
l’appréciation globale du risque nécessaire à la conception et à l’élaboration du dispositif médical.
Le choix des matériaux et l’analyse des risques font partie intégrante du processus de conception
des dispositifs médicaux. Le choix des matériaux joue un rôle crucial dans l’évaluation de la sécurité
biologique et, approché de façon systémique, il permet la collecte de données pertinentes. Conformément
à l’ISO 9001 et à l’ISO 14971, il convient que les critères définissant le risque biologique (toxicologique)
acceptable soient définis au début du processus de conception. Les variations du matériau initial, de la
formulation et du traitement pouvant influer sur la biocompatibilité du produit final, il convient que ces
considérations soient aussi intégrées à l’appréciation du risque. Il est recommandé que l’évaluation de
la sécurité biologique soit conçue et réalisée pour démontrer le respect de certains critères de sécurité
donnés. Cette évaluation est une composante du plan de gestion des risques incluant l’identification
de tous les dangers et l’estimation des risques associés. Une bonne appréciation des risques exige la
caractérisation des dangers et expositions toxicologiques.
La caractérisation du matériau est un des principaux composants de l’identification des dangers. On
peut identifier les étapes suivantes:
— définir et caractériser chaque matériau, y compris les matériaux alternatifs adaptés;
2 © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
— identifier les dangers liés aux matériaux, additifs, auxiliaires de fabrication, etc.;
— identifier l’effet potentiel de la transformation (par exemple les interactions chimiques entre des
matériaux ou la stérilisation finale du produit) sur les substances chimiques présentes dans le
produit fini;
— identifier les substances chimiques susceptibles d’être libérées lors de l’utilisation du produit (par
exemple les produits de dégradation intermédiaires ou finaux d’un implant dégradable);
— estimer l’exposition du patient (quantités totales ou cliniquement disponibles);
— passer en revue les données toxicologiques et autres données biologiques de sécurité
(publiées/disponibles).
Les informations relatives à la sécurité biologique à passer en revue peuvent comprendre:
— les données toxicologiques sur les matériaux de composition;
— les informations sur l’historique d’utilisation des matériaux/composants;
— les résultats d’essais de sécurité biologique.
Il convient alors d’évaluer les risques posés par les dangers identifiés. À ce niveau, il devrait être possible
de déterminer si le matériau présente un risque toxicologique exagéré.
Si les données permettent de conclure que les risques restent acceptables, alors aucun essai de
toxicité supplémentaire n’est requis. Les essais sont également injustifiés si les risques se révèlent
inacceptables. Lorsque les données existantes sont insuffisantes, il convient d’obtenir des informations
supplémentaires. L’objectif des essais est d’obtenir des données additionnelles permettant de conclure.
Il est par conséquent recommandé que la justification des essais repose sur une analyse des risques
indiqués par les données déjà disponibles.
Il convient d’analyser les résultats de tout essai. Il est recommandé que les rapports d’essai comprennent
une preuve descriptive, une analyse des conclusions et une évaluation qualitative de leur acceptabilité.
Il convient que l’évaluateur détermine si les informations disponibles sont suffisantes pour répondre
à l’objectif de l’évaluation de la sécurité biologique et, si c’est le cas, qu’il documente la manière dont
la conclusion sur la sécurité a été atteinte; y compris la justification de chaque décision et l’impact des
résultats d’essai, ainsi que les autres informations sur l’évaluation.
L’évaluation indique l’identité et l’importance de tous les indices et souligne le fondement scientifique des
conclusions générales de façon précise, claire et transparente. Il est essentiel que les facteurs amenant
aux conclusions soient entièrement exposés, avec des justifications concises et précises pour chaque
jugement, ainsi qu’avec une identification et une discussion des incertitudes inhérentes à chaque décision.
Les composants de la gestion des risques sont résumés à la Figure 1 (issue de l’ISO 14971). Les différents
éléments d’un processus d’évaluation biologique peuvent être considérés en termes d’éléments du
processus global de gestion des risques.
En résumé, il est recommandé de considérer l’évaluation biologique comme un élément de la pratique
de gestion des risques et, par conséquent, il convient que l’évaluation biologique d’un dispositif médical
vise à satisfaire aux exigences de l’ISO 10993-1 et de l’ISO 14971.
4.2 Le plan d’évaluation biologique
L’ISO 14971:2007, 3.4, exige que les activités de gestion des risques soient planifiées par avance.
L’évaluation biologique étant une activité de gestion des risques, un plan d’évaluation biologique est
requis et il fait partie intégrante du plan de gestion des risques. Il est rappelé que le simple fait de prévoir
des essais pour tous les aspects toxicologiques identifiés dans le Tableau A.1 de l’ISO 10993-1:2009
© ISO 2012 – Tous droits réservés 3
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
ne satisfait pas aux exigences de l’ISO 14971 et de l’ISO 10993-1. Il convient que le plan d’évaluation
biologique soit établi par une équipe compétente et expérimentée et qu’il comprenne au moins:
— des dispositions permettant de collecter les informations nécessaires dans la littérature publiée
(y compris les sources d’informations et stratégies de recherche), les données internes et du
fournisseur, ainsi que celles provenant d’autres sources, pour réaliser une analyse du risque;
— des dispositions pour réaliser l’évaluation, y compris le besoin d’une compétence technique spéciale
correspondant à l’application particulière du dispositif;
— des dispositions d’examen et approbation du plan dans le cadre du processus global de maîtrise de
la conception;
— des dispositions pour l’examen des conclusions finales de l’évaluation et pour l’approbation de tout
programme d’essai nécessaire;
— des dispositions pour l’examen et l’approbation finale des conclusions de l’appréciation du risque
biologique, y compris les mesures de maîtrise du risque appliquées, la documentation sur tout risque
résiduel et la communication des risques résiduels par des voies telles que l’étiquetage du produit.
5 Recommandation sur la gestion des risques
5.1 Appréciation du risque
5.1.1 Introduction
L’appréciation du risque est la combinaison des processus d’analyse du risque, dans lequel les risques
sont identifiés et estimés, et d’évaluation du risque, dans lequel les risques sont évalués afin d’identifier
ceux nécessitant une atténuation (maîtrise du risque).
5.1.2 Analyse du risque
L’analyse du risque consiste à identifier les dangers particuliers et à estimer leur importance. Dans
une évaluation biologique, elle correspond à la prise en compte de la potentielle toxicité des matériaux
constitutifs et de leurs modes d’exposition. Il convient que des analyses de risque soient méthodiquement
menées au moyen d’estimations des risques pour chaque matériau/composant, pour chaque mode
d’exposition et pour chaque effet toxicologique.
L’analyse du risque commence, par conséquent, par l’identification et la caractérisation des matériaux
et composants du dispositif en contact direct et indirect avec le patient. Il est recommandé qu’elle soit
effectuée sur la forme finie du dispositif après fabrication, en tenant compte de la présence de tout additif
de fabrication, auxiliaire de transformation ou autre contaminant potentiel – tel que des résidus d’agent
stérilisant. Il est également recommandé de tenir compte des effets du processus de transformation sur la
composition et la chimie des matériaux (y compris les effets de corps et de surface). En particulier, lorsque
des ingrédients réactifs ou dangereux ont été utilisés dans, ou peuvent être formés par, la production,
la transformation, le stockage ou la dégradation d’un matériau, il convient de prendre en compte la
possibilité de présence de résidus toxiques. Tout comme il convient de prendre en compte le potentiel
d’interactions avec des contaminants présents, ou ayant été introduits, dans les matériaux d’emballage.
4 © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 9 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
Analyse du risque
Utilisation prévue et identification
des caractéristiques associées à
la sécurité du dispositif médical
Identification des phénomènes
dangereux
Estimation du/des risque(s) pour
chaque situation dangereuse
Évaluation du risque
Maîtrise du risque
Analyse des options de maîtrise
du risque
Mise en œuvre de la/des
option (s) de maîtrise du
risque
Évaluation du risque résiduel
Analyse du rapport
risque/bénéfice
Risques découlant des
mesures de maîtrise du risque
Maîtrise complète du risque
Évaluation de l’acceptabilité du
risque résiduel global
Rapport de gestion des risques
Informations de production et de
postproduction
Figure 1 — Représentation schématique du processus de gestion des risques
(issue de l’ISO 14971)
Les propriétés physico-chimiques des matériaux ont une influence sur la sécurité biologique et doivent
par conséquent être identifiées à ce stade. Elles peuvent être un ou plusieurs des éléments suivants:
— de l’usure, de la contrainte, de la fatigue, en particulier pour les dispositifs porteurs tels que des
prothèses articulaires totales et la production de particules ou la dégradation du matériau afférentes;
— des frottements et les irritations associées; par exemple dans des applications telles que des cathéters;
— des interactions entre des matériaux combinés (interactions chimiques); par exemple des souplesses
différentes, de la corrosion galvanique, de l’abrasion;
© ISO 2012 – Tous droits réservés 5
Appréciation du risque
Gestion du risque
---------------------- Page: 10 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
— la chaleur; par exemple une dégradation thermique ou d’autres modifications matérielles induites
par la température;
— les processus de fabrication; par exemple les tensions internes produites peuvent favoriser des
fissurations sous contrainte environnementale, des modifications morphologiques ou une dégradation;
— des interactions environnementales; par exemple avec un endoscope (acides stomacaux), des
vêtements (environnement externe), la lumière UV, des détergents, ainsi que des procédés de
décontamination et stérilisation;
— l’électricité; par exemple des courts-circuits, une dégradation, un chauffage, une stimulation musculaire;
— les interactions potentielles entre les composants;
— l’effet de la forme physique; par exemple particulaire.
Les informations sur les matériaux peuvent être obtenues par consultation de la littérature, des données
du vendeur, de données internes, ou par comparaison avec des produits existants sur le marché dont le
procédé de fabrication et la formulation sont connus et identiques à ceux du dispositif considéré.
NOTE 1 L’Annexe C de l’ISO 10993-1:2009 fournit des recommandations sur la manière d’effectuer une revue
de la littérature.
La caractérisation initiale est alors suivie de la prise en compte de la toxicologie des composants matériels
connus. Il convient de tenir compte de la nature particulière des effets toxiques et de la relation dose-réponse.
La gamme des effets toxicologiques est large. L’Article 5 et le Tableau A.1 de l’ISO 10993-1:2009 fournissent
des recommandations sur les effets toxiques pour des modes et durées d’exposition différents.
NOTE 2 Des études ayant démontré que les matériaux à composants nanométriques (c’est-à-dire les
nanomatériaux) se comportent différemment, dans de nombreux cas, des mêmes matériaux à une échelle
supérieure, l’extrapolation de données obtenues à partir de matériaux d’une taille supérieure peut ne pas toujours
être pertinente.
5.1.3 Estimation du risque
Outre l’étude de la toxicologie des composants identifiés des matériaux, l’estimation du risque comprend
aussi la prise en compte de l’exposition prévue – par exemple la disponibilité de composants capables de
fuir ou solubles (voir l’ISO 10993-17).
Typiquement, le risque est estimé en affectant des valeurs à la probabilité d’apparition du dommage et à
la sévérité de ce dommage. En termes toxicologiques généraux, la probabilité peut être estimée à partir
de la connaissance de la disponibilité réelle des composants toxiques et de la réponse en fonction de la
dose dans les tissus concernés. La sévérité peut être estimée en termes de nature de la réponse toxique.
Si la littérature publiée, les données internes et l’historique documenté sur les matériaux considérés ne
fournissent pas assez d’informations, l’estimation du risque peut réclamer l’exécution d’une caractérisation
chimique ou d’analyses biologiques afin d’estimer ou quantifier les dangers qui ne peuvent être
déterminés de façon satisfaisante sans cela. L’ISO 10993-7, l’ISO 10993-13, l’ISO 10993-14, l’ISO 10993-15,
l’ISO 10993-16, l’ISO 10993-17, l’ISO 10993-18 et l’ISO/TS 10993-19 traitent des divers aspects de
la caractérisation des matériaux. Lorsqu’il est fait le choix de mener des analyses toxicologiques afin
d’identifier les dangers ou d’estimer les risques, il convient de choisir des études appropriées selon les
recommandations de l’ISO 10993-1 et des autres parties applicables de l’ISO 10993.
Étant donné qu’il convient de choisir précisément les essais permettant de combler les vides de
connaissances identifiés lors de la revue de la littérature, leur choix ne peut se faire qu’après examen
des connaissances existantes.
La quantité de données requise pour l’analyse du risque et la minutie de l’analyse dépendent de l’utilisation
prévue et de la nature et la durée du contact avec le patient. Les exigences en termes de données sont
généralement moins grandes pour les matériaux en contact indirect avec le patient, pour les dispositifs
médicaux en contact uniquement avec de la peau intacte et pour les composants de dispositif médical
6 © ISO 2012 – Tous droits réservés
---------------------- Page: 11 ----------------------
ISO/TR 15499:2012(F)
n’entrant pas en contact direct avec des tissus corporels, des liquides injectables, des muqueuses ou de
la peau endommagée.
5.1.4 Évaluation du risque
L’évaluation du risque se fonde sur l’analyse des risques et les risques définis dans celle-ci comme
significatifs, en identifiant ceux qui sont assez sérieux pour réclamer une atténuation (maîtrise du
risque). Suite à l’évaluation des risques, ceux qui dépassent un niveau défini doivent être réduits. Il
convient de ne pas oublier que, pour une évaluation complète, il est recommandé de prendre en compte
la
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.