ISO 10993-6:2007
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
ISO 10993-6:2007 specifies test methods for the assessment of the local effects after implantation of biomaterials intended for use in medical devices. ISO 10993-6:2007 applies to materials that are: solid and non-biodegradable; degradable and/or resorbable; non-solid, such as porous materials, liquids, pastes and particulates. ISO 10993-6:2007 may also be applied to medical devices that are intended to be used topically in clinical indications where the surface or lining may have been breached, in order to evaluate local tissue responses. This part of ISO 10993 does not deal with systemic toxicity, carcinogenicity, teratogenicity or mutagenicity. However, the long-term implantation studies intended for evaluation of local biological effects may provide insight into some of these properties. Systemic toxicity studies conducted by implantation may satisfy the requirements of ISO 10993-6:2007.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
L'ISO 10993-6:2007 spécifie les méthodes d'essai pour l'évaluation des effets locaux après une implantation de biomatériaux destinés à être utilisés dans des dispositifs médicaux. L'ISO 10993-6:2007 s'applique aux matériaux qui sont solides et non biodégradables, dégradables et/ou résorbables et non solides, comme les matériaux poreux, liquides, pâteux et particulaires. L'ISO 10993-6:2007 ne traite pas de la toxicité systémique, de la cancérogénicité, de la tératogénicité ou de la mutagénicité. Les études d'implantation de longue durée destinées à l'évaluation des effets biologiques locaux peuvent cependant apporter certaines informations sur certaines de ces propriétés. Des études de toxicité systémique effectuées par implantation peuvent répondre aux exigences de l'ISO 10993-6:2007.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-6
Second edition
2007-04-15
Biological evaluation of medical
devices —
Part 6:
Tests for local effects after implantation
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
Reference number
ISO 10993-6:2007(E)
©
ISO 2007
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ISO 10993-6:2007(E)
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Published in Switzerland
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ISO 10993-6:2007(E)
Contents Page
Foreword. iv
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 2
4 Common provisions for implantation test methods . 2
4.1 General. 2
4.2 Preparation of specimens for implantation .2
5 Test methods, general aspects . 3
5.1 Tissue and implantation site . 3
5.2 Animals . 3
5.3 Test periods. 4
5.4 Surgery and testing conditions. 5
5.5 Evaluation. 6
6 Test report . 8
Annex A (informative) General considerations regarding implantation periods and tissue
responses to degradable/resorbable materials. 9
Annex B (normative) Test methods for implantation in subcutaneous tissue . 10
Annex C (normative) Test method for implantation in muscle. 12
Annex D (normative) Test method for implantation in bone . 14
Annex E (informative) Examples of evaluation of local biological effects after implantation. 17
Bibliography . 19
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ISO 10993-6:2007(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-6 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-6:1994) which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing within a risk management system
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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ISO 10993-6:2007(E)
⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices
For the purposes of this part of ISO 10993 the CEN annex regarding fulfilment of European Council Directives
will be removed at publication stage.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-6:2007(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 6:
Tests for local effects after implantation
1 Scope
This part of ISO 10993 specifies test methods for the assessment of the local effects after implantation of
biomaterials intended for use in medical devices.
This part of ISO 10993 applies to materials that are:
⎯ solid and non-biodegradable;
⎯ degradable and/or resorbable;
⎯ non-solid, such as porous materials, liquids, pastes and particulates.
The test specimen is implanted into a site and animal species appropriate for the evaluation of the biological
safety of the material. These implantation tests are not intended to evaluate or determine the performance of
the test specimen in terms of mechanical or functional loading. This part of ISO 10993 may also be applied to
medical devices that are intended to be used topically in clinical indications where the surface or lining may
have been breached, in order to evaluate local tissue responses.
The local effects are evaluated by a comparison of the tissue response caused by a test specimen to that
caused by control materials used in medical devices of which the clinical acceptability and biocompatibility
characteristics have been established. The objective of the test methods is to characterize the history and
evolution of the tissue response after implantation of a medical device/biomaterial including final integration or
resorption/degradation of the material. In particular for degradable/resorbable materials the degradation
characteristics of the material and the resulting tissue response should be determined.
This part of ISO 10993 does not deal with systemic toxicity, carcinogenicity, teratogenicity or mutagenicity.
However, the long-term implantation studies intended for evaluation of local biological effects may provide
insight into some of these properties. Systemic toxicity studies conducted by implantation may satisfy the
requirements of this part of ISO 10993.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1:2003, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management system
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
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ISO 10993-6:2007(E)
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices — Part 16: Toxicokinetic study design for degradation
products and leachables
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-2,
ISO 10993-12, ISO 10993-16 and the following apply.
3.1
degradation
decomposition of a material
[ISO 10993-9:1999, definition 3.1]
3.2
degradation product
product of a material which is generated by the chemical breakdown or decomposition of the material
[ISO 10993-16:1997, definition 3.1]
3.3
biomaterial
material intended to interface with biological systems to evaluate, treat, augment or replace any tissue, organ
or function of the body
[Taken from European Society Biomaterials Conference II]
4 Common provisions for implantation test methods
4.1 General
It is important that the study be planned in sufficient detail such that all relevant information can be extracted
from the use of each animal and each study (see ISO 10993-2, ISO 10993-11 and ISO 10993-16).
All animal studies shall be performed in a facility approved by a nationally recognised organization and in
accordance with all appropriate regulations dealing with laboratory animal welfare. These studies shall be
performed under good laboratory practices or other recognized quality assurance systems, and comply with
the requirements of ISO 10993-2.
The provisions of this clause shall apply to the test methods described in Annexes B, C and D.
4.2 Preparation of specimens for implantation
Test sample and reference or control material preparation shall be in compliance with ISO 10993-12. The
implant size and shape shall be documented and justified. Test specimens for various implant sites are
described in Annexes B, C and D. Physical characteristics (such as form, density, hardness, surface) can
influence the character of the tissue response to the test material and shall be recorded and taken into
account when the response is characterized.
Each implant shall be manufactured, processed, cleaned of contaminants and sterilized by the method
intended for the final product and this shall be confirmed in the study documentation. After final preparation
and sterilization, the implant specimens shall be handled aseptically and in such a way as to ensure that they
are not damaged or contaminated in any way prior to or during implantation.
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ISO 10993-6:2007(E)
For materials used as scaffolds for tissue-engineered medical products, it may be appropriate not to use the
final preparation pre-populated with cells, as the immune reaction of the animal to the cellular components of
such products and the reaction of the cells to the animal, may interfere with the resulting local tissue response.
For composite materials (e.g. bone cements, dental materials), the components may be mixed before use and
allowed to set before implantation. However, materials that are designed for use in devices with in situ
polymerization shall be introduced in a manner such that in situ polymerization occurs. For certain types of
study other procedures may be used. The procedure used shall be documented and justified.
Non-solid materials (including powders) may be contained in open-ended cylindrical tubes for the purpose of
testing for local effects after implantation (see ISO 10993-12 for the selection of materials for tubes). Prepare
the test material according to the manufacturer’s instructions and insert the material into the tube until level
with the end, taking care not to contaminate the outer surface of the tube with the test material; if
contamination occurs the sample shall not be implanted. Avoid entrapment of air in the tube and ensure that
the end surfaces of the inserted material in the tube and the tube ends are smooth.
NOTE 1 Polyethylene (PE), polypropylene (PP) or polytetrafluoroethylene (PTFE) tubes are commonly used for this
purpose. PE tubes may be deformed by autoclaving. PTFE tubes are difficult to section in the microtome, and substitution
by PE or PP tubes of the same dimensions may be preferable when the tubes are to remain in the tissue blocks during
sectioning.
Evaluation shall be undertaken by comparing to the tissue reaction to that of a similar specimen/material of
which the clinical acceptability and biocompatibility characteristics have been established.
NOTE 2 For further guidance, see ISO 10993-12.
The physical characteristics such as shape, and especially the surface condition of the control(s), shall be as
similar to that of the implant test specimens as is practically possible, with any deviations being explained and
justified. When the test material is contained in a tube, the control shall be of the same material as the tube
and have the same diameter as the outer diameter of the tube. The choice of the control rod or tube shall be
documented and justified.
5 Test methods, general aspects
5.1 Tissue and implantation site
The test sample shall be implanted into the tissues most relevant to the intended clinical use of the material.
The justification for the choice of sample numbers, tissue and implantation sites shall be documented. Test
methods for various implantation sites are given in Annexes B, C and D. If other implantation sites are chosen,
the general scientific principles behind the test methods described in Annexes B, C and D shall still be
adhered to and the justification provided.
NOTE 1 For special dental usage test, see ISO 7405.
For degradable/resorbable materials, the implantation site shall be marked in a manner suitable for
identification of the site at the end of the designated time periods. The use of a non-invasive permanent skin
marker and/or a template marking the placement of the specimen is recommended. In certain circumstances
an appropriate negative control may be used as a marker for the location of the implant site. Exceptionally, a
sham surgical procedure might be used to evaluate the impact of the procedure on the tissue involved; in
these cases the specific justification shall be provided.
NOTE 2 Markers for identification of the implant site of resorbable test specimens may be non-absorbable sutures or
skin paints.
5.2 Animals
All aspects of animal care and accommodation shall be in accordance with ISO 10993-2. In general, small
laboratory animals such as mice, rats, hamsters or rabbits are preferred.
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ISO 10993-6:2007(E)
The use of larger animals may be justified based upon special scientific considerations of the particular
biomaterial under study.
Select an animal species in line with the principles set out in ISO 10993-2, giving due consideration to the size
of the implant test specimens, the number of implants per animal, the intended duration of the test in relation
to the expected lifespan of the animals, as well as potential species' differences regarding biological response
(see Annex B).
For short-term testing, animals such as rodents or rabbits are commonly used. For long-term testing, animals
such as rodents, rabbits, dogs, sheep, goats, pigs and other animals with a relatively long life expectancy are
suitable.
Before starting an animal study with degradable materials, relevant information from in vitro degradation
studies should be considered. For biodegradable materials a pilot study in rodents should be undertaken to
determine the expected rate of degradation before embarking on studies on larger animals.
The specimens of test and control materials shall be implanted under the same conditions in animals of the
same species and of the same age, sex and strain in corresponding anatomical sites. The number and size of
implants inserted in an animal depends on the size of the species and the anatomical location. Whenever
possible, the reference control and the test specimens should be implanted into the same animal.
However, when the local effects after implantation are investigated as part of a systemic toxicity study by
implantation, control and test samples should not be placed in the same animal.
5.3 Test periods
The test period shall be determined by the likely clinical exposure time or be continued until or beyond a
steady state has been reached with respect to the biological response. The time points selected shall be
explained and justified.
For non-degradable and non-resorbable materials the short-term responses are normally assessed from
1 week up to 4 weeks and the long-term responses in tests exceeding 12 weeks. The local biological
response to implanted materials depends both on the properties of the materials and on the response to the
associated trauma of surgery. The tissue configuration in the vicinity of an implant changes with the time
elapsed after surgery. During the first two weeks after implantation the reaction due to the surgical procedure
itself may be difficult to distinguish from the tissue reaction evoked by the implant. In muscle and connective
tissue, depending on the species, and the severity of the surgical trauma, a steady state is seen in the cell
population after 9 weeks to 12 weeks. Implantation in bone tissue may need longer observation periods before
a steady state is reached. In general, it is expected that experiments that go up to or beyond the point of
absorption are needed for the evaluation of degradable materials.
For degradable/resorbable materials the test period shall be related to the estimated degradation time of the
test product. Annex A gives general considerations regarding degradable/absorbable materials. Before
starting with animal studies and determining the time points for sample evaluation, an estimation of the
degradation time shall be made. This can be done in vitro by real-time or accelerated degradation studies or in
certain circumstances by mathematical modelling. In general, experiments that extend up to or beyond the
point of absorption are needed for the evaluation of degradable materials. The evaluation of degradable
materials will depend in part on the degradation rate of the materials.
Local tissue responses shall be evaluated relative to the degradation process of the implant at various time
points:
⎯ where there is no or minimal degradation, usually to be evaluated at 1 week to 12 weeks after
implantation;
⎯ when degradation is taking place;
⎯ when a steady state has been reached resulting in tissue restoration or degradation nearing completion.
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ISO 10993-6:2007(E)
In the absence of complete degradation, absorption, or restoration to normal tissue structure and function, the
overall data collected may be sufficient to allow characterization of the local effects after implantation.
NOTE In vivo degradation may need a rather long period of time, sometimes more than one year. Additional animals
may be beneficial to extend the observation period when the implant has not been degraded completely within the
expected investigational time period.
Although this part of ISO 10993 does not address the issues of systemic toxicity as given in ISO 10993-11, it
is recommended that the information required to meet this part of ISO 10993 be obtained from any systemic
toxicity studies using implantation.
For long-term implantation studies, generally accepted observation periods are given in Table 1.
Animals should be killed at each time point, in line with ISO 10993-2. Serial harvest under general
anaesthesia with recovery may be acceptable under special circumstances, which shall be documented and
justified.
Table 1 — Selection of test periods for long-term implantation
Species Implantation period in weeks
a
12 26 52 78
(104)
Rats X X X
Guinea pigs X X X
Rabbits X X X X X
Dogs X X X X X
Sheep X X X X X
Goats X X X X X
Pigs X X X X X
a
Depending on the intended use of the test material, not all implantation
periods may be necessary (see ISO 10993-12). An observation period of 104
weeks may be of interest in selected instances.
5.4 Surgery and testing conditions
Surgery shall be performed under general anaesthesia. If another type of anaesthesia is used, this shall be
justified and shall be in compliance with ISO 10993-2. The specific insertion or implantation procedures for
subcutaneous, intramuscular or bone implantation are described in Annexes B, C and D, respectively.
The number of implants per animal and the number of animals per observation period are described in
Annexes B, C and D. A sufficient number of implants shall be inserted to ensure that the final number of
specimens to be evaluated will give valid results.
The surgical technique may profoundly influence the result of any implantation procedure. Surgery shall be
carried out under aseptic conditions and in a manner that minimizes trauma at the implant site. Remove the
hair from the surgical area by clipping, shaving or other mechanical means. Disinfect the exposed area of skin
with an appropriate disinfectant. Ensure that the implants or wound surfaces do not come in contact with the
hair. After surgery close the wound, using either sutures or wound clips, taking precautions to maintain aseptic
conditions.
The health of the animals shall be observed and recorded at regular intervals during the study. Following
surgery, each animal shall be observed at appropriate intervals during the test period, and any abnormal
findings shall be recorded, including local, systemic and behavioural abnormalities, and their potential
influence on the results obtained described in the test reports.
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ISO 10993-6:2007(E)
When indicated by signs of ill health, body-mass measurements should be taken at appropriate intervals. The
use of post-operative analgesics shall be in line with the requirements of ISO 10993-2.
At the end of the experimental period, euthanize the animals with an overdose of anaesthetic or by some
other humane method in line with the principles set out in ISO 10993-2.
5.5 Evaluation
5.5.1 General
Evaluate the biological response by documenting the macroscopic and histopathological responses as a
function of time. Compare the responses to the test sample to the responses obtained at the control sample or
sham operated sites.
NOTE Examples of grading systems are given in Annex E and in the Bibliography.
Carry out comparison of the control and test implants at equivalent locations relative to each implant, so that
the effect of relative motion between the tissue and implant is at a minimum.
For a cylindrical specimen this region is midway between its ends. With grooved cylindrical implants the centre
portions between the grooves as well as the flat top end surfaces of the implant are suitable for evaluation.
For each of the endpoints a sufficient number of samples shall be evaluated as defined in Annexes B, C
and D. These samples shall be obtained from at least 3 different animals.
5.5.2 Macroscopic assessment
Each implant site shall be examined for alterations of the normal structure. This should include assessment of
[32]
the regional draining lymph nodes Tilney . Use of a lens with low magnification is recommended. Record
the nature and extent of any tissue reaction observed, such as haematoma, oedema, encapsulation and/or
additional gross findings. Record the presence, form and location of implant including possible remnants of
degradable materials. Macro photography shall be used for documentation.
In addition to the inspection of the implant site, whenever an animal has shown signs of ill health or reactions
to the implant, a gross necropsy as appropriate shall be conducted.
5.5.3 Implant retrieval and tissue sample collection
After the animal has been humanely killed, excise the implant together with sufficient unaffected surrounding
tissue to enable evaluation of the local histopathological response. If the candidate material is not evident at
the site examined (degradable/resorbable materials), extend the explantation site to include several
millimetres of normal tissue on all sides of the expected implant site. For non-degradable implants, draining
lymph nodes should be collected as indicated by the gross pathology. For degradable implants, draining
lymph nodes should be collected, when feasible, as evaluation of draining lymph nodes is of importance to
demonstrate migration of degradable materials.
NOTE 1 It is recognised that it is not always possible to locate the draining lymph nodes of all specimens.
If indicated by ill health and gross pathology, or by experimental design to assess systemic toxicity, other
organs shall be collected as appropriate.
Process the excised tissue samples according to appropriate procedures needed for histological evaluation,
including fixation, excision, embedding, sectioning and staining. If appropriate, record the orientation of the
implant, number of sections and cutting geometry.
When conventional techniques are used, the tissue envelope may be opened before or after exposure to a
fixative and the condition of the implant surface and tissue bed shall be reported. Take care not to destroy the
implant/tissue interface.
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ISO 10993-6:2007(E)
When the implant/tissue interface is to be studied, embedding of the intact tissue envelope with the implant in
situ using hard plastics is preferred; appropriate sectioning or grinding techniques are used for the preparation
of histological sections. It shall be demonstrated that the technique of embedding in plastics does not
markedly alter the interface tissue.
NOTE 2 For “soft” implants in soft tissues, processing of the tissue samples can be performed without removing the
implant.
5.5.4 Microscopic assessment
The scoring system used for the histological evaluation shall take into account the extent of the area affected,
either quantitatively (e.g. in micrometres) or semi-quantitatively (see Annex E). Record the implant orientation,
number of sections and cutting geometry.
Record the section orientation in relation to the implant dimensions.
The biological response parameters, which shall be assessed and recorded, include:
⎯ the extent of fibrosis/fibrous capsule (layer in micrometres) and inflammation;
⎯ the degeneration as determined by changes in tissue morphology;
⎯ the number
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-6
Deuxième édition
2007-04-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 6:
Essais concernant les effets locaux après
implantation
Biological evaluation of medical devices —
Part 6: Tests for local effects after implantation
Numéro de référence
ISO 10993-6:2007(F)
©
ISO 2007
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ISO 10993-6:2007(F)
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Publié en Suisse
ii © ISO 2007 – Tous droits réservés
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ISO 10993-6:2007(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 2
4 Dispositions communes concernant les méthodes d’essai d’implantation. 2
4.1 Généralités . 2
4.2 Préparation des éprouvettes pour l’implantation. 2
5 Méthodes d’essai, aspects généraux . 3
5.1 Tissu et site d’implantation . 3
5.2 Animaux. 4
5.3 Durées d’essai. 4
5.4 Implantation chirurgicale et conditions d’essai . 6
5.5 Évaluation. 6
6 Rapport d’essai . 8
Annexe A (informative) Considérations générales relatives aux durées d’implantation et aux
réponses tissulaires à des matériaux dégradables/résorbables. 10
Annexe B (normative) Méthode d’essai pour une implantation dans le tissu sous-cutané. 11
Annexe C (normative) Méthode d’essai pour une implantation dans le tissu musculaire. 13
Annexe D (normative) Méthode d’essai pour une implantation dans l’os . 15
Annexe E (informative) Exemples d’évaluation des effets biologiques locaux après implantation. 18
Bibliographie . 20
© ISO 2007 – Tous droits réservés iii
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ISO 10993-6:2007(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-6 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-6:1994), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un système de gestion du risque
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et d'hypersensibilité retardée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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ISO 10993-6:2007(F)
⎯ Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux
Pour les besoins de la présente partie de l’ISO 10524, l’annexe CEN concernant le respect des Directives du
Conseil européen sera supprimée à l’étape de publication.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-6:2007(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 6:
Essais concernant les effets locaux après implantation
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 10993 spécifie les méthodes d’essai pour l’évaluation des effets locaux après une
implantation de biomatériaux destinés à être utilisés dans des dispositifs médicaux.
La présente partie de l’ISO 10993 s’applique aux matériaux qui sont
⎯ solides et non biodégradables,
⎯ dégradables et/ou résorbables, et
⎯ non solides, comme les matériaux poreux, liquides, pâteux et particulaires.
L’éprouvette d’essai est implantée dans un site et dans une espèce animale appropriés à l’évaluation de la
sécurité biologique du matériau. Ces essais d’implantation ne sont pas destinés à évaluer ou déterminer les
performances de l’éprouvette d’essai en termes de chargements mécanique ou fonctionnel. La présente
partie de l’ISO 10993 peut également être appliquée à des dispositifs médicaux destinés à une utilisation
topique dans des indications cliniques où la surface ou le revêtement peut perdre son intégrité, afin d’évaluer
les réponses tissulaires locales.
Les effets locaux sont évalués par comparaison de la réponse tissulaire induite par une éprouvette d’essai
avec celle induite par des matériaux de contrôle utilisés dans des dispositifs médicaux dont les
caractéristiques d’acceptabilité clinique et de biocompatibilité ont été établies. L’objectif des méthodes d’essai
est de caractériser l’historique et l’évolution de la réponse tissulaire après l’implantation d’un dispositif médical
ou biomatériau, y compris l’intégration finale ou la résorption/dégradation du matériau. Particulièrement pour
les matériaux dégradables/résorbables, il convient de déterminer les caractéristiques de dégradation du
matériau et la réponse tissulaire résultante.
La présente partie de l’ISO 10993 ne traite pas de la toxicité systémique, de la cancérogénicité, de la
tératogénicité ou de la mutagénicité. Les études d’implantation de longue durée destinées à l’évaluation des
effets biologiques locaux peuvent cependant apporter des informations sur certaines de ces propriétés. Des
études de toxicité systémique effectuées par implantation peuvent répondre aux exigences de la présente
partie de l’ISO 10993.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l’application du présent document. Pour les
références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s’applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1:2003, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
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ISO 10993-6:2007(F)
ISO 10993-11, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-16:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 16: Conception des études
toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1, l’ISO 10993-2,
l’ISO 10993-12 et l’ISO 10993-16 ainsi que les suivants s’appliquent.
3.1
dégradation
décomposition d’un matériau
[ISO 10993-9:1999, définition 3.1]
3.2
produit de dégradation
produit issu d’un matériau, engendré par la dégradation chimique ou la décomposition du matériau
[ISO 10993-16:1997, définition 3.1]
3.3
biomatériau
matériau destiné à être mis en contact avec des systèmes biologiques afin d’évaluer, traiter, augmenter ou
remplacer des tissus, organes ou fonctions de l’organisme
[Tiré du deuxième congrès de la Société Européenne des Biomatériaux]
4 Dispositions communes concernant les méthodes d’essai d’implantation
4.1 Généralités
Il est important que la planification de l’étude soit suffisamment détaillée pour permettre de tirer toutes les
informations pertinentes de l’utilisation de chaque animal et de chaque étude (voir l’ISO 10993-2,
l’ISO 10993-11 et l’ISO 10993-16).
Toutes les études sur l’animal doivent être menées dans un établissement autorisé par une instance
reconnue au niveau national et conformément à toutes les réglementations pertinentes relatives au bien-être
des animaux de laboratoire. Ces études doivent être menées conformément aux bonnes pratiques de
laboratoire ou à d’autres systèmes d’assurance qualité reconnus, et elles doivent être conformes aux
exigences de l’ISO 10993-2.
Les dispositions du présent article doivent s’appliquer aux méthodes d’essai des Annexes B, C et D.
4.2 Préparation des éprouvettes pour l’implantation
La préparation de l’échantillon d’essai et du matériau de contrôle ou de référence doit être conforme à
l’ISO 10993-12. La taille et la forme de l’implant doivent être documentées et justifiées. Les éprouvettes
d’essai destinées aux divers sites d’implantation sont décrites dans les Annexes B à D. Leurs caractéristiques
physiques (comme la forme, la densité, la dureté et la surface) peuvent influencer la réponse tissulaire au
matériau d’essai; elles doivent être consignées et prises en compte pour la caractérisation de la réponse.
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ISO 10993-6:2007(F)
Chaque implant doit être fabriqué, traité, débarrassé de tout agent contaminant et stérilisé en suivant la
méthode prévue pour le produit final, ce qui doit être confirmé dans la documentation de l’étude. Après la
préparation et la stérilisation finales, les éprouvettes à implanter doivent être manipulées aseptiquement et de
manière à éviter tout endommagement et toute contamination avant et pendant l’implantation.
Pour les matériaux utilisés comme structure de support pour des produits médicaux à base de tissus traités, il
peut être approprié de ne pas utiliser la préparation finale comportant des cellules car la réaction immunitaire
de l’animal aux composants cellulaires de tels produits ainsi que la réaction des cellules à l’animal peuvent
interférer avec la réponse tissulaire locale résultante.
Pour les matériaux composites (comme les ciments à os, les matériaux dentaires), les composants peuvent
être mélangés avant l’utilisation et implantés après le durcissement. Cependant, les matériaux conçus pour
une utilisation dans des dispositifs avec polymérisation in situ doivent être implantés de manière qu’ils
polymérisent in situ. D’autres modes opératoires peuvent être utilisés pour certains types d’études. Le mode
opératoire doit être documenté et justifié.
Les matériaux non solides (notamment les poudres) peuvent être contenus dans des tubes cylindriques à
extrémité ouverte pour les essais sur les effets locaux après implantation (voir l’ISO 10993-12 pour le choix
des matériaux pour le tube). Préparer le matériau d’essai conformément aux instructions du fabricant et
verser le matériau dans le tube jusqu’au niveau de l’extrémité du tube, en prenant soin de ne pas contaminer
la surface externe du tube avec le matériau d’essai. En cas de contamination, ne pas implanter le matériau.
Éviter l’emprisonnement d’air dans le tube et s’assurer que la surface d’extrémité du matériau introduit dans le
tube et les extrémités du tube sont lisses.
NOTE 1 Des tubes en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP) ou en polytétrafluoréthylène (PTFE) sont couramment
utilisés à cet effet. Les tubes en PE peuvent se déformer à l’autoclavage. Il est difficile de sectionner les tubes en PTFE
dans le microtome, et leur remplacement par des tubes en PE ou en PP de mêmes dimensions peut être préférable si les
tubes sont destinés à rester inclus dans les prélèvements tissulaires pendant leur sectionnement.
L’évaluation doit être effectuée en comparant la réaction tissulaire à celle d’une éprouvette/d’un matériau
similaire dont l’acceptabilité clinique et les caractéristiques de biocompatibilité ont été établies.
NOTE 2 Voir l’ISO 10993-12 pour des instructions supplémentaires.
Les caractéristiques physiques, comme la forme et surtout l’état de surface du ou des éléments de contrôle,
doivent se rapprocher le plus possible de celles des éprouvettes d’essai d’implantation, tout écart devant être
expliqué et justifié. Si le matériau d’essai est contenu dans un tube, l’élément de contrôle doit être constitué
d’une tige d’un matériau identique à celui du tube et d’un diamètre correspondant au diamètre extérieur du
tube. Le choix de la tige ou du tube pour le matériau de contrôle doit être documenté et justifié.
5 Méthodes d’essai, aspects généraux
5.1 Tissu et site d’implantation
L’échantillon d’essai doit être implanté dans les tissus les plus pertinents pour l’utilisation clinique prévue du
matériau. La justification du choix du nombre d’échantillons, du tissu et des sites d’implantation doit être
documentée. Les méthodes d’essai pour divers sites d’implantation sont décrites dans les Annexes B à D. Si
d’autres sites d’implantation sont choisis, il faut quand même respecter les principes scientifiques généraux
des méthodes d’essai décrites dans les Annexes B à D et en fournir la justification.
NOTE 1 Pour les essais spécifiques d’une utilisation dentaire, voir l’ISO 7405.
Pour les matériaux dégradables/résorbables, le site d’implantation doit être marqué d’une manière adéquate
pour permettre l’identification du site à la fin des durées prévues. Il est recommandé d’utiliser un repère
cutané permanent non invasif et/ou un gabarit de repère de l’emplacement de l’éprouvette. Dans certaines
circonstances, on peut utiliser un élément de contrôle négatif approprié comme repère de l’emplacement du
site d’implantation. Exceptionnellement, on peut utiliser une intervention chirurgicale non accompagnée
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ISO 10993-6:2007(F)
d’implantation afin d’évaluer l’impact de la procédure sur le tissu impliqué; dans ces cas, il faut donner une
justification spécifique.
NOTE 2 Les repères pour l’identification du site d’implantation des éprouvettes d’essai en matériau résorbable peuvent
être des fils de suture non absorbables ou des marques de couleur sur la peau.
5.2 Animaux
Tous les aspects relatifs aux soins apportés aux animaux et à leur hébergement doivent être conformes à
l’ISO 10993-2. D’une manière générale, on préférera de petits animaux de laboratoire comme la souris, le rat,
le hamster ou le lapin.
L’utilisation d’animaux de plus grande taille peut être justifiée sur la base de considérations scientifiques
spécifiques du biomatériau étudié.
Choisir une espèce animale selon les principes établis dans l’ISO 10993-2, en tenant compte de la dimension
des éprouvettes d’essai d’implantation, du nombre d’implants par animal, de la durée prévue de l’essai en
rapport avec l’espérance de vie attendue des animaux, ainsi que des éventuelles différences de réponse
biologique liées à l’espèce (voir Annexe B).
Pour les essais de courte durée, on utilise généralement des rongeurs ou le lapin. Pour des essais de longue
durée, on utilise des animaux comme les rongeurs, le lapin, le chien, le mouton, la chèvre, le porc ou d’autres
animaux dont l’espérance de vie est relativement longue.
Avant de commencer une étude sur l’animal avec des matériaux dégradables, il convient d’examiner les
informations pertinentes obtenues par des études de dégradation in vitro. Pour les matériaux biodégradables,
il convient de mener une étude pilote sur des rongeurs afin de déterminer la vitesse de dégradation attendue
avant de mener des études sur des animaux de plus grande taille.
Les éprouvettes d’essai et de contrôle doivent être implantées dans les mêmes conditions sur des animaux
de la même espèce, de même âge, de même sexe et de même race, dans des sites anatomiques similaires.
Le nombre et la taille des implants dans un animal dépendent de la taille de l’espèce et de l’emplacement
anatomique. Lorsque cela est possible, les éprouvettes de contrôle et les éprouvettes d’essai doivent être
implantées dans le même animal.
Cependant, si les effets locaux après implantation sont étudiés dans le cadre d’une étude de toxicité
systémique par implantation, il convient de ne pas implanter les échantillons de contrôle et d’essai dans un
même animal.
5.3 Durées d’essai
La durée d’essai doit être déterminée par la durée probable de l’exposition clinique ou poursuivie jusqu’à
l’atteinte de l’état de stabilité de la réponse biologique, ou au-delà. Les points de temps choisis doivent être
expliqués et justifiés.
Pour les matériaux non dégradables et non résorbables, les réponses à court terme sont normalement
évaluées entre une semaine et quatre semaines; les réponses à long terme sont évaluées dans des essais
qui dépassent douze semaines. La réponse biologique locale aux matériaux implantés dépend des propriétés
des matériaux mais aussi de la réponse au traumatisme de l’implantation chirurgicale. La configuration
tissulaire à proximité d’un implant évolue en fonction de la durée écoulée depuis l’implantation chirurgicale. Au
cours des deux premières semaines qui suivent l’implantation, la réaction à l’intervention chirurgicale elle-
même peut être difficile à distinguer de la réaction tissulaire induite par l’implant. Dans les tissus musculaire et
conjonctif, on observe un état de stabilité de la population cellulaire après neuf à douze semaines, en fonction
de l’espèce utilisée et de l’importance du traumatisme causé par l’opération chirurgicale. En cas
d’implantation dans le tissu osseux, des durées d’observation plus longues peuvent être nécessaires avant
l’atteinte d’un état de stabilité. De manière générale, il est attendu que les essais qui s’étendent jusqu’au
moment de la résorption complète ou au-delà sont nécessaires pour l’évaluation des matériaux dégradables.
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Pour les matériaux dégradables/résorbables, la durée d’essai doit être en rapport avec la durée de
dégradation estimée du produit étudié. L’Annexe A énonce des considérations générales relatives aux
matériaux dégradables/absorbables. Il faut procéder à une estimation de la durée de la dégradation avant de
commencer des études sur l’animal et de déterminer les points de temps pour l’évaluation de l’échantillon.
Cette estimation peut être effectuée in vitro par des études de dégradation en temps réel ou accélérée, ou
dans certaines circonstances par une modélisation mathématique. De manière générale, des essais qui
s’étendent jusqu’au moment de la résorption complète ou au-delà sont nécessaires pour l’évaluation des
matériaux dégradables. L’évaluation des matériaux dégradables dépend en partie de la vitesse de
dégradation des matériaux.
La réponse tissulaire locale doit être évaluée en rapport avec le processus de dégradation de l’implant à
différents points dans le temps:
⎯ au moment où la dégradation est nulle ou minime, généralement entre une semaine et douze semaines
après l’implantation;
⎯ au moment où a lieu la dégradation;
⎯ au moment où un état de stabilité a été atteint, entraînant une restauration tissulaire, ou au moment où la
dégradation est presque complète.
En cas d’absence de dégradation, d’absorption ou de résorption complètes, ou de restauration de la structure
et de la fonction du tissu, les données globales recueillies peuvent être suffisantes pour la caractérisation des
effets locaux après implantation.
NOTE La dégradation in vivo peut prendre beaucoup de temps, parfois plus d’un an. Des essais supplémentaires sur
l’animal peuvent être utiles pour étendre la durée d’observation si l’implant n’a pas été complètement dégradé pendant la
durée expérimentale attendue.
Bien que la présente Norme internationale ne traite pas des problèmes liés à la toxicité systémique comme
l’ISO 10993-11, il est recommandé d’obtenir les informations requises par la présente partie de l’ISO 10993
au moyen d’études de toxicité systémique utilisant une implantation.
Pour les études d’implantation de longue durée, les durées d’observation généralement acceptées sont
données dans le Tableau 1.
Il convient d’euthanasier les animaux en chaque point du temps, conformément à l’ISO 10993-2. Un
prélèvement sérial sous anesthésie générale peut également être acceptable dans certaines circonstances
spéciales; le cas échéant, ce mode opératoire doit être documenté et justifié.
Tableau 1 — Sélection des durées d’essai pour une implantation de longue durée
Durée d’implantation en semaines
Espèce
a
12 26 52 78 (104)
Rat X X X
Cobaye X X X
Lapin X X X X X
Chien X X X X X
Mouton X X X X X
Chèvre X X X X X
Porc X X X X X
a
En fonction de l’utilisation prévue du matériau d’essai, toutes les durées d’implantation
ne sont pas forcément nécessaires (voir l’ISO 10993-12). Une période d’observation de
104 semaines peut être intéressante dans certains cas choisis.
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ISO 10993-6:2007(F)
5.4 Implantation chirurgicale et conditions d’essai
L’implantation chirurgicale doit être effectuée sous anesthésie générale. L’utilisation d’un autre type
d’anesthésie doit être justifiée et être conforme à l’ISO 10993-2. Les modes opératoires spécifiques
d’insertion ou d’implantation pour une implantation sous-cutanée, intramusculaire ou intraosseuse sont
décrites respectivement dans les Annexes B, C et D.
Le nombre d’implants par animal et le nombre d’animaux utilisés par durée d’observation sont indiqués dans
les Annexes B à D. Il faut implanter un nombre suffisant d’implants afin d’assurer la validité des résultats
donnés par le nombre final d’éprouvettes à évaluer.
La technique chirurgicale adoptée peut fortement affecter les résultats d’un mode opératoire d’implantation.
L’intervention chirurgicale doit être menée dans des conditions d’asepsie et de manière à réduire le
traumatisme au niveau du site d’implantation à sa valeur minimale. Éliminer les poils de la zone chirurgicale
par tonte, rasage ou tout autre moyen mécanique. Désinfecter la zone exposée de la peau avec un
désinfectant approprié. Vérifier que les poils n’entrent pas en contact avec les implants ou les surfaces de la
plaie. Après l’intervention chirurgicale, refermer la plaie avec des agrafes ou du fil de suture, en prenant des
précautions pour maintenir les conditions d’asepsie.
Pendant toute la durée de l’étude, l’état de santé des animaux doit être régulièrement vérifié et consigné.
Après l’intervention chirurgicale, chaque animal doit être surveillé à des intervalles appropriés pendant la
durée de l’essai, et toute observation anormale doit être consignée, notamment les anomalies locales,
systémiques et comportementales, et leur influence potentielle sur les résultats obtenus doivent être décrits
dans les rapports d’essai.
S’il existe des signes de maladie, il convient de procéder à la pesée des animaux à des intervalles appropriés.
L’utilisation d’analgésiques postopératoires doit être compatible avec les exigences de l’ISO 10993-2.
À la fin de la période d’expérimentation, euthanasier les animaux avec une surdose d’anesthésique ou par
toute autre méthode acceptable, compatible avec les principes énoncés dans l’ISO 10993-2.
5.5 Évaluation
5.5.1 Généralités
Évaluer la réponse biologique en documentant les réponses macroscopiques et histopathologiques en
fonction du temps. Comparer les réponses à l’échantillon d’essai avec les réponses obtenues avec
l’échantillon de contrôle ou sur les sites ayant subi une implantation factice.
NOTE L’Annexe E et la Bibliographie donnent des exemples de systèmes d’évaluation.
Effectuer la comparaison entre l’implant de contrôle et l’implant d’essai en des emplacements d’implantation
équivalents, de manière à réduire l’effet des mouvements relatifs entre l’implant et les tissus à sa valeur
minimale.
Pour une éprouvette cylindrique, cet emplacement correspond à la partie médiane de l’éprouvette. Dans le
cas d’implants cylindriques comportant des gorges, ce sont les parties centrales situées entre les gorges et
les surfaces planes des extrémités de l’implant qui conviennent pour l’évaluation.
Un nombre suffisant d’échantillons doit être évalué pour chaque point de temps, comme défini dans les
Annexes B, C et D. Ces échantillons doivent être prélevés sur au moins trois animaux différents.
5.5.2 Évaluation macroscopique
Chaque site d’implantation doit êtr
...
Questions, Comments and Discussion
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