ISO 10993-4:1992
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Describes a classification of medical and dental devices that are intended for use in contact with blood, the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood, and the rationale for structured selection of tests, together with the principles and scientific basis of these tests. Annex A describes evaluation of cardiovascular devices and prostheses during in vivo function.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
La présente partie de l'ISO 10993 fournit aux agences, aux fabricants, aux laboratoires de recherche et aux autres entités un guide pour évaluer les interactions des dispositifs médicaux avec le sang. Elle comporte a) une classification des dispositifs médicaux et dentaires destinés à être en contact avec le sang lors de leur utilisation; cette classification est fondée sur l'utilisation prévue et sur la durée du contact comme indiqué dans l'ISO 10993-1; b) les principes fondamentaux de l'évaluation de l'interaction des dispositifs avec le sang; c) la justification du choix des essais retenus, ainsi que les principes et les bases scientifiques de ces essais. Les prescriptions détaillées des essais ne peuvent pas être fixées en raison de limites de connaissance et de précision des essais relatifs aux interactions des dispositifs avec le sang.
General Information
Relations
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL IS0
STANDARD 10993-4
First edition
1992-l 2-15
Biological evaluation of medical devices -
Part 4:
Selection of tests for interactions with blood
gvalua tion biologique des dispositifs mgdicaux -
Par-tie 4: Choix des essais concernant /es interactions avec le sang
Reference number
IS0 10993-4:1992(E)
---------------------- Page: 1 ----------------------
IS0 10993=4:1992(E)
Contents
Page
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~.~.
1 Scope
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Normative reference
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Definitions
.,,,.~.,.,,,.,,. 1
4 Abbreviations
2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5 Devices contacting blood
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
5.1 Non-contact devices
............................................ 2
5.2 External communicating devices
3
5.3 Implant devices .
3
..........................................................................................
6 Tests
3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1 General recommendations
4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2 Test methods
5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.3 Types of tests
Annexes
A Evaluation of cardiovascular devices and prostheses during in vivo
10
function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.................... 13
B Laboratory tests: principles and scientific basis
17
............................................................................
C Bibliography
63 IS0 1992
All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or utilized in any form or
by any means, electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without per-
mission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
Case Postale 56 l CH-1211 Geneve 20 l Switzerland
Printed in Switzerland
ii
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IS0 10993=4:1992(E)
Foreword
IS0 (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national standards bodies (IS0 member bodies). The work
of preparing International Standards is normally carried out through IS0
technical committees. Each member body interested in a subject for
which a technical committee has been established has the right to be
represented on that committee. International organizations, governmental
and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. IS0
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(I EC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are
circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting
a vote.
International Standard IS0 10993-4 was prepared by Technical Committee
lSO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
IS0 10993 consists of the following parts, under the general title Biological
evaluation of medical devices:
- Part 1: Guidance on selection of tests
- Part 2: Animal welfare requirements
- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive
toxicity
- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
- Part 5: Tests for cytotoxicity: in vitro methods
- Part 6: Tests for local effects after implantation
- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
- Part 8: Clinical investigation
- Part 9: Degradation of materials related to biological testing
- Part 10: Tests for irritation and sensitization
- Part 11: Tests for systemic toxicity
- Part 12: Sample preparation and reference materials
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
Annexes A, B and C of this part of IS0 10993 are for information only.
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
IS0 10993=4:1992(E)
Introduction
The initial source for developing this part of IS0 10993 was the publi-
cation, Guidelines for blood/material interactions: Report of the National
Heart, Lung, and Blood Institute working group [26]; chapters 9 and 10.
This publication is being revised [29].
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INTERNATIONAL STANDARD IS0 10993=4:1992(E)
Biological evaluation of medical devices -
Part 4:
Selection of tests for interactions with blood
the standard indicated below. Members of IEC and
1 Scope
IS0 maintain registers of currently valid International
Standards.
This part of IS0 10993 gives guidance to agencies,
manufacturers, research laboratories and others for
IS0 10993-I : 1992, Biological evaluation of medical
evaluating the interactions of medical devices with
devices - Part 1: Guidance on selection of tests.
blood.
It describes:
a) a classification of medical and dental devices that
3 Definitions
are intended for use in contact with blood, based
on the intended use and duration of contact as
For the purposes of this part of IS0 10993, the defi-
defined in IS0 10993-l;
nitions given in IS0 10993-l and the following defi-
nitions apply.
b) the fundamental principles governing the evalu-
ation of the interaction of devices with blood;
3.1 blood/device interaction: Any interaction be-
tween blood or any component of blood and a device
c) the rationale for structured selection of tests, to-
resulting in effects on the blood, or on any organ or
gether with the principles and scientific basis of
tissue or on the device. Such effects may or may not
these tests.
have clinically significant or undesirable conse-
quences.
Detailed requirements for testing cannot be specified
because of the limitations in knowledge and precision
3.2 ex vivo: Term applied to test systems that shunt
of tests for interactions of devices with blood.
blood directly from a human subject or test animal
into a test chamber. If using an animal model, the
blood may be shunted directly back into the animal
(recirculating) or collected into test tubes for evalu-
ation (single pass). In either case, the test chamber is
2 Normative reference
located outside the body.
The following standard contains provisions which,
through reference in this text, constitute provisions
of this part of IS0 10993. At the time of publication,
4 Abbreviations
the edition indicated was valid. All standards are sub-
ject to revision, and parties to agreements based on
this part of IS0 10993 are encouraged to investigate Table 1 provides a list of abbreviations used in the
the possibility of applying the most recent edition of context of this part of IS0 10993.
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IS0 10993=4:1992(E)
Table 1 - Abbreviations
Meaning
Abbreviation
Bb Product of alternate pathway complement activation
Beta-thromboglobulin
B TG
&d Product of classical pathway complement activation
C3a, C5a (active) complement split products from C3 and C5
D-Dimer Specific fibrin degradation products (F XIII cross-linked fibrin)
ECMO Extracorporeal membrane oxygenator
E.M. Electron microscopy
FDP Fibrin/fibrinogen degradation products
FPA Fibrinopeptide A
Prothrombin activation fragment 1 + 2
h+2
Product of central C complement activation
iC3b
Interleukin-1
IL-l
Inferior vena cava
IVC
Magnetic resonance imaging
MRI
PAC-1 Monoclonal antibody which recognizes the activated form of platelet surface glycoprotein llb/llla
PET Positron emission tomography
PF-4 Platelet factor 4
PT Prothrombin time
PTT Partial thromboplastin time
RIA Radioimmunoassay
Monoclonal antibody which recognizes the alpha granule membrane component GMP140 exposed
S-l 2
during the platelet release reaction
Product of terminal pathway complement activation
SC5b-9
Thrombin-antithrombin complex
TAT
Terminal complement complex
TCC
TT Thrombin time
von Willebrand factor
VWF
devices for the collection of blood,
5 Devices contacting blood
devices for the storage and administration of blood
Devices contacting blood are categorized in
and blood products (e.g. tubing, needles and
IS0 10993-l :1992, clause 5.
bags).
5.1 Non-contact devices
(See subclause 5.1.1 of IS0 10993-1:1992.)
5.2.2 External communicating devices in contact
An example is in vitro diagnostic devices.
with circulating blood [see 5.1.3c) of
IS0 10993-I :I9921 include but are not limited to
5.2 External communicating devices
cardiopulmonary bypass,
(See subclause 5.1.3 of IS0 10993-l :1992.)
extracorporeal membrane oxygenators,
These are devices that contact the circulating blood
haemodialysis equipment,
and serve as a conduit into the vascular system. Ex-
amples include but are not limited to those in 5.2.1
donor and therapeutic apheresis equipment,
and 5.2.2.
devices for absorption of specific substances from
5.2.1 External communicating devices that serve as
blood,
an indirect blood path [see subclause 5.1.3 a) of
IS0 10993-I :I 9921 include but are not limited to interventional cardiology and vascular devices,
cannulae,
percutaneous circulatory support systems,
extension sets, temporary pacemaker electrodes.
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IS0 10993=4:1992(E)
6.1.3 Testing of materials which are candidates to
5.3 Implant devices
be components of a device should be conducted for
screening purposes. However, such tests do not
These are devices (see 5.1.4 of IS0 10993-I :I 992)
serve as a substitute for the requirement that the
that are placed largely or entirely within the vascular
complete device be tested under conditions which
system. Examples include but are not limited to
simulate clinical application.
mechanical or tissue heart valves,
6.1.4 Tests which do not simulate the conditions of
a device during use may not predict accurately the
prosthetic or tissue vascular grafts,
nature of the blood/device interactions which may
occur during clinical applications. For example, some
circulatory support devices (ventricular-assist de-
short-term in vitro or ex viva tests are poor predictors
vices, artificial hearts, intra-aortic balloon pumps),
of long-term in vivo blood/device interactions [22],
inferior vena cava filters, .
cm
stents,
6.1.5 It follows from the above that devices whose
intended use is ex v;vo (external communicating)
arteriovenous shunts,
should be tested ex viva and devices whose intended
use is in viva (implants) should be tested in vivo in an
blood monitors, animal model under conditions simulating where
possible clinical use.
internal drug delivery catheters,
6.1.6 In vitro tests are regarded as useful in screen-
pacemaker electrodes,
ing external communicating devices or implants but
may not be accurate predictors of blood/device inter-
intravascular membrane oxygenators (artificial
actions occurring upon prolonged or repeated ex-
lungs).
posure or permanent contact (see 6.3.2). Devices
intended for non-contact use only do not require
evaluation of blood/device interactions. Devices which
come into very brief contact with circulating blood
6 Tests
(e.g. lancets, hypodermic needles, capillary tubes)
generally do not require blood/device interaction test-
ing.
6.1 General recommendations
6.1.7 The two recommendations in 6.1.5 and 6.1.6,
together with clause 5, serve as a guide for the
6.1.1 Where possible, tests should use an appropri-
selection of tests listed in 6.2.1.
ate model or system which simulates the geometry
and conditions of contact of the device with blood
6.1.8 Disposable laboratory equipment used for the
during clinical applications, including duration of con-
collection of blood and performance of in vitro tests
tact, temperature, sterile condition and flow con-
on blood should be validated to ascertain that there is
ditions. For devices of defined geometry such as
no significant interference with the test being per-
vascular grafts of varying lengths, the relation of sur-
formed. This can be conducted by performing tests
face area (length) to test results should be evaluated.
on reference standards and comparing results with
those obtained by a clinically approved technique.
paramete rs should be in
The selected methods and
state of t he art.
acco rdance with the current
6.1.9 If tests are selected in the manner described
and testing is conducted under conditions which
NOTE 1 Only blood-contacting parts should be tested.
simulate clinical applications, the results of such test-
ing have the greatest probability of predicting clinical
performance of devices. However, species differ-
6.1.2 Controls shall be used unless their omission
ences and other factors may limit the predictability of
can be justified. Where possible, testing should in-
any test.
clude a device already in clinical use or well-
characterized reference materials. Several materials
6.1.10 Because of species differences in blood re-
and configurations are available (see IS0 10993-I 2
activity, human blood should be used where possible.
.
VI)
When animal models are necessary, for example for
Reference materials used should include negative and
evaluation of devices used for prolonged or repeated
positive controls. All materials tested should meet all
exposure or permanent contact, species differences
quality control and quality assurance procedures of
in blood reactivity should be considered. Blood values
the manufacturer and test laboratory and should be and reactivity between humans and non-human
identified as to source, manufacturer, grade and type. primates are very similar [23].
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IS0 10993=4:1992(E)
NOTE 2 The use of non-human primates for blood com-
Table 5:
Implant devices - Level 1
patibility and medical device testing is prohibited by EC law
(86/906/EEC) and some national laws. Table 6: Implant devices - Level 2 - optional
Level 1 and level 2 tests are classified into five cat-
However, the use of species other than non-human
egories based on the primary process or system being
primates such as the pig, calf or sheep may also yield
measured:
satisfactory results. The canine model has been found
useful in the pre-clinical evaluation of prosthetic
a) thrombosis,
vascular grafts [43]. Because species differences
may be significant (for example platelet adhesion,
b) coagulation,
thrombosis, [17] and haemolysis tends to occur more
readily in the canine species than in the human), all
c) platelets and platelet functions,
results of animal studies should be interpreted with
caution.
d) haematology,
6.1.11 The use of anticoagulants should be avoided
e) immunology.
unless the device is designed to perform in their
presence. The choice and concentration of anticoagu-
Two levels of tests are presented. Select one or more
lant used influence blood/device interactions. Devices
test method(s) from each category of level 1 tests
that are used with anticoagulants shall be assessed
(tables 2, 3 and 5), in order to obtain the maximum
using anticoagulants in the range of concentrations
information about the spectrum of reactions initiated
used clinically.
when a device contacts blood.
Additional testing from level 2 (tables 4 and 6) is op-
6.1.12 Minor modifications in a clinically accepted
tional. The principles and scientific basis for these
device may cause significant changes in its clinical
tests are presented in annex B.
functions. Examples of such modifications include
changes in design, changes in surface or bulk chemi-
6.2.1 .I Non-contact devices
cal composition of materials and changes in texture,
porosity or other properties of vascular grafts. There-
These devices generally do not require blood/device
fore the effect of such changes on blood/device
interaction testing. Disposable test kits should be
interactions shall be considered for clinical signifi-
validated to rule out interference of materials with test
cance.
accuracy.
6.1.13 A sufficient number of tests including suit-
6.2.1.2 External communicating devices
able controls shall be performed to permit statistical
evaluation of the data. The variability in some test
The external communicating devices and their test
methods requires that those tests be repeated a suf-
methods are listed in tables 2 to 4. These test meth-
ficient number of times to determine significance. In
ods are recommended for devices intended for Iim-
addition repeated studies over an extended period of
ited (LI, < 24 h) and prolonged or repeated (PR, 24 h
blood/device contact provide information about the
to 30 days) exposure. See also 6.1.6.
time-dependence of the interactions. A statistician
should be consulted in the early stages of exper-
6.2.1.3 Implant devices
imental design.
The implant devices and their test methods are listed
in tables 5 and 6. These test methods are rec-
ommended for devices intended for prolonged or re-
6.2 Test methods
peated (PR, 24 h to 30 days) exposure or permanent
contact (PC, > 30 days).
6.2.1 Recommended tests for interactions of
with
devices and materials blood
6.2.2 Indications and limitations
Recommended tests are organized on the basis of the
Table 7 gives a list of commercially available assays
type of device:
validated for use with human blood and tables 2 to 6
present a list of tests. Level 1 tests, which shall be
Table 2: External communicating devices -
considered, are relatively simple for general use in
Level 1 - blood path, indirect
evaluating the interactions of materials and devices
with blood. Level 2 tests are more sophisticated, re-
Table 3: Externa communicating
devices -
quire special expertise in performance and interpret-
Level 1 - circulating blood
ation, and are regarded as optional. In both categories,
Externa communicating
Table 4: devices - strict attention to technical detail is required. RIAs are
Level 2 - optional
available for human blood testing but are not generally
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IS0 10993=4:1992(E)
of conditions, including improper blood collection.
available for other species. The human test kits usu-
ally do not cross-react with other species except for Tests to verify normal platelet reactivity are usually
some non-human primates. Care should be taken performed with an aggregometer. Platelet prep-
when designing test systems to ensure that one is arations with reduced reactivity are easily detected
actually measuring activation due to the test material using this method, but hyperreactive platelets are not
and not an artifact of the system. normally detected. Platelet aggregation tests can be
modified (by appropriately reducing the concentration
Discrepancies in evaluating blood/device interactions
of platelets or aggregating agents) to determine if
may occur because of inadequate materials charac-
platelets become hyperreactive following exposure to
terization or inappropriate handling before blood tests
a material or device.
are performed. For example the studies may have re-
lied on only one type of test or may have permitted
the introduction of foreign material unrelated to the
6.3.1.2 Coagulation tests
material or device under test. Materials to be used in
a low flow (venous) environment may interact with
Coagulation methods are based on the use of native
blood quite differently when used in high flow (ar-
(fresh, non-anticoagulated) whole blood, anticoagu-
terial) situations. Changes in design and/or flow con-
lated whole blood (usually titrated), platelet-rich
ditions can alter the apparent in vivo haemo-
plasma or platelet-poor plasma. Since most of the
compatibility of a material.
standard coagulation assays are designed to detect
clinical coagulation disorders which result in delayed
6.3 Types of tests
clotting or excessive bleeding, the protocols for eval-
uating blood/device interactions should be modified
6.3.1 In vitro tests appropriately to evaluate accelerated coagulation in-
duced by biomaterials. Reagents for tests based on
Variables that should be considered when using in
the activated partial thromboplastin time include an
vitro test methods include haematocrit, anticoagu-
activator such as kaolin, celite, or ellagic acid. Re-
lants, sample collection, sample age, aeration and pH,
agents with such activators should be avoided be-
temperature, sequence of test versus control studies,
cause they tend to mask the acceleration of
surface-to-volume ratio, and fluid dynamic conditions
coagulation which materials and devices cause. The
(especially wall shear rate). Tests should be per-
material to be tested serves as the activator; controls
formed with minimal delay, usually within 4 h, since
(without the material) should be included.
some properties of blood change rapidly following
collection. Blood is exposed to test materials either in a static
chamber such as a parallel plate cell or in a closed-
loop system where the inner surface of the tubing is
6.3.1.1 Platelet tests
the test material. After a predetermined contact time
Blood collection techniques should be reproducible. with the test surface, tests of the surface and blood
Platelets can become hyperreactive under a variety can be conducted.
Table 2 - External communicating devices - Level 1 - Blood path, indirect (see 5.2.1)
Test category Method Comments
I
I
Thrombosis Light microscopy (adhered platelets, leucocytes, Light microscopy can be replaced by scanning E.M.
aggregates, erythrocytes, fibrin, etc.) if the nature of the material presents technical
problems for light microscopy.
PTT (non-activated)
Coagulation 1
I
Platelet count
Platelets
Leucocyte count and differential; Haemolysis is regarded as an especially significant
Haematology
screening test to perform in this category because
haemolysis (plasma haemoglobin)
of its measurement of red blood cell membrane
fragility in contact with materials and devices. The
method used should be one of the normative
standard test methods for haemolysis.
Immunology C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 A panel including the last four tests encompasses
the various complement activation pathways.
---------------------- Page: 9 ----------------------
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Table 3 - External communicating devices - Level 1 - Circulating blood (see 5.2.2)
Method Comments
Test category
Thrombosis Per cent occlusion; Light microscopy can be replaced by scanning E.M.
if the nature of the material presents technical
flow reduction;
problems for light microscopy.
gravimetric analysis (thrombus mass);
Pressure drop not recommended for devices in-
tended for PR (see 6.212).
light microscopy (adhered platelets, leucocytes, ag-
gregates, erythrocytes, fibrin, etc.);
pressure drop across device
PTT (non-activated)
Coagulation
Platelet count;
Platelets
platelet aggregation;
template bleeding time
Haematology Leucocyte count and differential; Haemolysis is regarded as an especially significant
screening test to perform in this category because
haemolysis (plasma haemoglobin)
of its measurement of red blood cell membrane
fragility in contact with materials and devices. The
method used should be one of the normative
standard test methods for haemolysis.
Immunology C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 A panel including the last four tests encompass the
various complement activation pathways.
Table 4 - External communicating devices - Level 2 - optional
Method Comments
Test category
Scanning E.M. (platelet adhesion and aggregation;
Thrombosis
platelet and leucocyte morphology; fibrin)
Coagulation Specific coagulation factor assays;
FPA, D-dimer, F1 + 2, PAC-1, S-12, TAT
PF-4, j3-TG; thromboxane B2; Wn-labelling is recommended for PR only (see
Platelets
6.2.1.2).
gamma imaging of radiolabelled platelets Wn-
labelled platelet survival
Haematology Reticulocyte count; activation specific release pro- Recommended for PR only (see 6.2.1.2).
ducts of peripheral blood cells (i.e. granulocytes)
Immunology IL-I and other cytokines; detection of
messenger-RNA specific for cytokines
---------------------- Page: 10 ----------------------
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Table 5 - Implant devices - Level 1 (see 6.3)
Method
Test category Comments
Thrombosis Per cent occlusion;
flow reduction;
autopsy of device (gross and microscopic);
autopsy of distal organs (gross and microscopic)
Coagulation PTT (non-activated), PT, TT;
plasma fibrinogen, FDP
Platelet count;
Platelets
platelet aggregation
Haematology 1 Leucocyte count and differential; 1 Haemolysis is regarded as an especially significant
screening test to perform in this category because
haemolysis (plasma haemoglobin)
of its measurement of red blood cell membrane
I
fragility in contact with materials and devices. The
method used should be one of the normative
standard test methods for haemolysis.
Immunology C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4b, SC5b-9 A panel including the last four tests encompassses
the various complement activation pathways.
Table 6
- Implant devices - Level 2 - optional
Method
Test category Comments
r
Scannning E.M.;
Thrombosis
angiography
Coagulation Specific coagulation factor assays;
FPA, D-dimer, F1 + 2, PAC-1, S-l 2, TAT
Platelets Yn-labelled platelet survival PF-4, j%TG
thromboxane B2;
gamma imaging of radiolabelled platelets
Reticulocyte count; activation specific release pro-
Haematology
ducts of peripheral blood cells (i.e. granulocytes)
Immunology IL-I and other cytokines; detection of
messenger-RNA specific for cytokines
6.3.2 Ex viva tests Ex vko test systems are available for monitoring
platelet adhesion, emboli generation, fibrinogen de-
position, thrombus mass, white cell adhesion, platelet
consumption, and platelet activation [I 71, [27], [43].
Blood flow-rates can be measured with either Doppler
Ex viva tests should be performed when the intended
or electromagnetic flow probes. Alterations in flow-
use of the device is ex viva, for example an external
rates may indicate the extent and course of thrombus
communicating device. Ex viva testing may also be
deposition and embolization.
useful when the intended use is in vivo, for example
an implant such as a vascular graft. Such use should
not however substitute for an implant test.
7
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IS0 10993=4:1992(E)
Many ex vivo test systems use radiolabelled blood per cent occlusion and thrombus mass are deter-
components to monitor blood/device interactions. mined after the device is removed. The tendency of
Radiolabelled platelets and fibrinogen are the most thrombi formed on a device to embolize to distal or-
commonly labelled components of blood. Alteration gans should be assessed by a careful gross as well
as microscopic examination of organs downstream
of platelet reactivity by the labelling procedure can be
minimized by strict attention to technical detail [20], from the device. The kidneys are especially prone to
trap thrombi which have embolized from devices im-
[21], c321.
planted upstream from the renal arteries (for example
Advantages of ex viva tests over in vitro tests are that
ventricular-assist devices, artificial hearts, aortic pros-
flowing native blood is used (thus eliminating artifacts
thetic grafts) [I 61.
caused by anticoagulants as well as providing physio-
logical flow conditions), several materials can be
Methods to evaluate in viva performance without ter-
evaluated since the chambers can be changed, and it
minating the experiment are available. Arteriograms
is possible to monitor some events in real time. Some
are used to determine graft patency or thrombus de-
disadvantages include variability in blood flow from
position on devices. Radioimaging can be used to
one experiment to another, variable blood reactivity
monitor platelet deposition at various time periods in
from one animal to the other, and the usually relatively
viva; platelet survival and consumption can be used
short time intervals that can be evaluated. Positive
interactions and
as indicators of blood/device
and negative controls using the same animal are rec-
passivation due to neointima formation or protein
ommended in this regard.
adsorption.
6.3.3 ln vivo tests
In some in viva test systems the material’s properties
may not be major determinants of the blood/device
In viva testing involves implanting the material or de-
interactions. Flow parameters, compliance, porosity
vice in animals. Vascular patches, vascular grafts,
and implant design may be more important than blood
prosthetic rings, heart valves and circulatory-assist
compatibility of the material itself. As an example, low
devices are examples of configurations used in in vivo
flow-rate systems may give substantially diff
...
ISO
NORME
10993-4
INTERNATIONALE
Première édition
1992-12-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 4:
Choix des essais concernant les interactions
avec le sang
Biological evaluation of medical devices -
Part 4: Selection of tests for interactions with blood
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993=4:1992(F)
Sommaire
Page
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 Domaine d’application
1
2 Référence normative .
1
3 Définitions .
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Abréviations
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
5 Dispositifs en contact avec le sang
2
.........................................................
5.1 Dispositifs sans contact
2
............................
5.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur
3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3 Dispositifs implantables
3
6 Essais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .*. 3
6.1 Recommandations générales
4
...................................................................
6.2 Méthodes d’essai
8
6.3 Types d’essais .
Annexes
Évaluation des dispositifs et prothèses cardiovasculaires durant leur
A
11
fonction in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
......... 15
B Essais de laboratoire: principes et bases scientifiques
20
...........................................................................
C Bibliographie
0 ISO 1992
Droits de reproduction reserves. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de Mditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-1 211 Geneve 20 l Suisse
Version française tiree en 1994
Imprime en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
0 ISO
ISO 109934:1992(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une féderation
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comite membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé a cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-4 a été élaborée par le comité techni-
que lSO/lC 194, Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néra I Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicite sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité - Méthodes in vitro (Publi&e ac-
tuellement en anglais seulement)
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: R6sidus de stérilisation à l’oxyde d ‘éthykne
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative aux essais biologiques
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation (DIS distribué en ver-
sion anglaise seulement)
- Partie 11: Essais de toxicitd générale .
- Partie 12: Préparation des Achan tilons et matériaux de rdférence
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
Des parties ulthrieures concerneront d’autres aspects des essais biologi-
ques.
Les annexes A, B et C de la présente partie de NS0 10993 sont données
uniquement à titre d’information.
---------------------- Page: 4 ----------------------
0 SO
ISO 10993-4:1992(F)
Introduction
La source initiale de l’élaboration de la présente partie de I’ISO 10993 a
été la publication «Guidelines for blood/material interactions. Report of the
National Heart, Lung and Blood Institute Working Group» [26], chapitres
9 et 10. Cette publication est actuellement en cours de kvision [29].
---------------------- Page: 5 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
NORME INTERNATIONALE 0 1%) ISO 10993-4:1992(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 4:
Choix des essais concernant les interactions avec le sang
chercher la possibilité d’appliquer l’edition la plus ré-
1 Domaine d’application
cente de la norme indiquée ci-aprés. Les membres
de la CEI et de I’ISO possèdent le registre des Nor-
La présente partie de I’ISO 10993 fournit aux
mes internationales en vigueur à un moment donne.
agences, aux fabricants, aux laboratoires de recherche
et aux autres entités un guide pour évaluer les inter-
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi-
actions des dispositifs médicaux avec le sang.
tifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices pour le
Elle comporte
choix des essais.
une classification des dispositifs medicaux et
a)
3 Définitions
dentaires destines a être en contact avec le sang
lors de leur utilisation; cette classification est fon-
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
dée sur l’utilisation prévue et sur la duree du
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
contact comme indique dans I’ISO 10993-l;
finitions suivantes s’appliquent.
les principes fondamentaux de I’evaluation de
b)
3.1 interaction sangldispositif: Toute interaction
l’interaction des dispositifs avec le sang;
entre un dispositif et le sang ou un composant du
sang, entraînant des effets sur le dispositif, le sang,
la justification du choix des essais retenus, ainsi
d
un organe ou un tissu, que ces effets aient ou n’aient
que les principes et les bases scientifiques de ces
pas de conséquences cliniquement significatives ou
essais.
indésirables.
Les prescriptions detaillees des essais ne peuvent
3.2 ex vivo: Terme s’appliquant aux systémes d’es-
pas être fixees en raison de limites de connaissance
sai dirigeant le sang directement d’un être humain ou
et de précision des essais relatifs aux interactions des
d’un animal à une enceinte d’essai. Si des modèles
dispositifs avec le sang.
animaux sont utilises, le sang peut retourner direc-
tement a l’animal (recirculation) ou être récupéré dans
2 Référence normative
des tubes à essai pour évaluation (passage unique).
Dans les deux cas, l’enceinte d’essai se trouve à
La norme suivante contient des dispositions qui, par
l’extérieur du corps.
suite de la référence qui en est faite, constituent des
dispositions valables pour la présente partie de I’ISO
10993. Au moment de la publication, l’édition indi-
4 Abréviations
quée Rtait en vigueur. Toute norme est sujette a ré-
vision et les parties prenantes des accords fondes sur Le tableau 1 comporte une liste d’abréviations qui se-
la présente partie de I’ISO 10993 sont invitees a re-
ront utilisées dans la présente partie de I’ISO 10993.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
Tableau 1 - Abréviations
Signification
Abréviation
Bb Produit de la voie alternée de l’activation du complément
P-TG Bêta-thromboglobuline
C4d Produit de la voie classique de l’activation du complément
C3a, C5a Composants actives du complément à C3 et a C5
Dimère-D Peptide spécifique de la fibrine, non présent dans le fibrinogène (fibrine réticulée F XIII)
ECMO Oxygénateur extracorporel a membrane
EM Microscopie électronique
Produits de dégradation de la fibrine/du fibrinogène
FDP
FPA Fibrinopeptide A
Fragments 1 + 2 d’activation de la prothrombine
F1+2
Produit de l’activation centrale du complément C
iC3b
Interleukine-1
IL-l
Veine cave inférieure
IVG
MRI Imagerie par résonance magnétique
Anticorps monoclonal reconnaissant la forme activée de la glycoprotéine de surface plaquettaire
PAC-1
Ilb-llla
PET Tomographie par émission de positrons
PF-4 Facteur plaquettaire 4
PT Temps de prothrombine
PTT Temps de thromboplastine partielle
RIA Dosage radio-immunologique
S-l 2 Anticorps monoclonal reconnaissant le composé GMP 140 de la membrane du granule alpha ex-
posé durant la réaction d’excrétion
Produit de la voie terminale de l’activation du complément
SC5b-9
TAT Complexe thrombine-antithrombine
Complexe terminal du complément
TCC
TT Temps de thrombine
VWF Facteur von Willebrand
les cannules,
5 Dispositifs en contact avec le sang
les dispositifs de perfusion,
Les dispositifs en contact avec le sang sont classés
par catégories dans I’ISO 10993-I : 1992, article 5.
les dispositifs de recueil du sang,
les dispositifs de stockage et d’administration du
5.1 Dispositifs sans contact
sang et des produits sanguins (par exemple, les
tubes, sacs et aiguilles).
(Voir le paragraphe 5.1 .l de I’ISO 10993-I :1992.)
Un exemple est les dispositifs de diagnostic in vitro.
5.2.2 Les dispositifs communiquant avec l’extérieur,
en contact avec le sang circulant [voir le paragraphe
5.2 Dispositifs communiquant avec
5.1.3 c) de I’ISO 10993-I :1992], comprennent, à titre
l’extérieur
non limitatif
(Voir le paragraphe 5.1.3 de I’ISO 10993-I :1992.)
les bypass cardiopulmonaires,
II s’agit de dispositifs qui sont en contact avec le sang
les oxygénateurs extracorporels a membrane,
circulant et servent de conduit dans le système
vasculaire. Des exemples sont donnes à titre non li-
les équipements d’hémodialyse,
mitatif en 5.2.1 et 5.2.2.
les équipements d’aphérése donneur ou théra-
5.2.1 Les dispositifs communiquant avec l’extérieur,
peutique,
en contact indirect avec les vaisseaux sanguins [voir
le paragraphe 5.1.3 a) de I’ISO 10993-I :1992], com-
les dispositifs pour l’absorption de substance spé-
prennent, a titre non limitatif cifique a partir du sang,
---------------------- Page: 8 ----------------------
0 ISO
ISO 10993-4:1992(F)
NOTE II convi ent d
les dispositifs pour cardiologie interventionnelle et e ne sou mettre à des que les
parties en
contact avec le sang.
les dispositifs vasculaires,
les systèmes percutanés d’assistance circulatoire,
6.1.2 Les contrôles appropries doivent être utilises,
hormis les cas où leur non-mise en œuvre peut être
les electrodes pacemakers temporaires.
justifiée. Dans la mesure du possible, il convient que
l’essai comprenne soit un dispositif déjà utilise en cli-
nique, soit des matériaux de reférence parfaitement
5.3 Dispositifs implantables
caracterises. Plusieurs materiaux et configurations
sont disponibles (voir I’ISO 10993-I 2 [7]).
II s’agit de dispositifs (voir le paragraphe 5.1.4 de
I’ISO 10993-l :1992) places en grande partie ou en-
II est bon que les materiaux de reference compren-
tièrement dans le systéme vasculaire. Des exemples
nent des contrôles négatifs et positifs. II est recom-
comprennent, a titre non limitatif
mande que tous les matériaux soumis aux essais
soient conformes aux techniques de contrôle et d’as-
les valves cardiaques mécaniques ou biologiques,
surance qualité du fabricant et du laboratoire d’essai,
et qu’ils soient identifies par leur origine, le nom du
les prothèses vasculaires ou greffes tissulaires
fabricant, leur composition et leur type.
vasculaires,
les dispositifs circulatoires (dispositifs d’assistance
6.1.3 II convient que I’evaluation des matériaux qui
ventriculaire, cœurs artificiels, pompes intra-aorti-
seront inclus dans un dispositif soit réalisée dans le
ques a ballonnet),
cadre d’une procédure de sélection. Néanmoins, ces
essais ne dispensent pas de la necessité d’évaluer le
les filtres pour la veine cave inférieure,
dispositif dans son ensemble, dans des conditions si-
mulant son application clinique.
les endoprothèses vasculaires (((stents)),
6.1.4 Les essais qui ne reproduisent pas les condi-
les shunts artérioveineux,
tions d’utilisation du dispositif ne peuvent être
prédictifs de la nature des interactions entre le sang
les moniteurs sanguins,
et le dispositif qui se produiront lors de l’utilisation
clinique. Par exemple, certains essais à court terme,
les catheters inte rnes d’adm inistra tion d’a gents
in vitro ou ex vivo sont peu représentatifs des inter-
médicamente
ux,
actions à long terme in vivo entre le dispositif et le
les électrodes pacema kers, sang [22], [23].
les oxygénateurs intravasculaires à membrane
6.1.5 Compte tenu de ces considérations, les dis-
(poumons artificiels).
positifs dont l’utilisation se fera ex vivo (dispositifs en
communication avec la surface externe) doivent être
evalues ex vivo et ceux destines a une utilisation in
6 Essais
vivo (implants) doivent être soumis à des essais in
vivo dans des conditions d’utilisation clinique.
6.1 Recommandations générales
6.1.6 Les essais in vitro sont considérés comme in-
teressants dans la selection des dispositifs en com-
6.1.1 Les essais doivent si possible être realisés
munication avec I’exterieur ou les implants; ils
dans un modele approprie ou dans un système re-
peuvent toutefois ne pas être représentatifs des
produisant la géométrie et les conditions d’utilisation
interactions entre le dispositif et le sang qui se pro-
cliniques du dispositif au contact du sang, telles que
duisent lors d’une exposition prolongée ou répétée,
la duree du contact, la température, les conditions
ou lors d’un contact permanent (voir 6.3.2). Les dis-
rhéologiques et de sterilisation. Pour des dispositifs
positifs non destines a être en contact ne nécessitent
ayant une géométrie définie, tels que les substituts
pas l’evaluation de leurs interactions avec le sang. Les
vasculaires, de longueur variable, la relation entre la
dispositifs qui ne seront en contact avec le sang que
surface (longueur) et les resultats de l’essai doit être
durant une très breve période (par exemple lancettes,
établie.
aiguilles hypodermiques, tubes capillaires) ne néces-
II convi ent que les méth 0 des et paramètres sélec-
sitent généralement par l’evaluation de leurs interac-
tionnes soient conformes à l’etat d e l’art actue
tions avec le sang.
3
---------------------- Page: 9 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
soumis à des essais dans la gamme de concentration
6.1.7 Les recommandations de 6.1.5 et 6.1.6 ainsi
clinique de l’anticoagulant.
que l’article 5 servent de guide pour la sélection des
essais listés en 6.2.1.
6.1.12 Des modifications mineures d’un dispositif
utilisé en clinique peuvent induire des changements
6.1.8 Le matériel à usage unique de laboratoire né-
significatifs de ses fonctions en clinique. II en est ainsi
cessaire au recueil du sang et a la réalisation des es-
des changements de conception (géométrie), des
sais in vitro sur le sang, doit être valide afin d’éliminer
changements de composition chimique en surface ou
toute interférence significative de ce matériel avec les
dans la masse des matériaux, et des modifications de
produits devant être soumis aux essais. Ceci peut être
réalisé à l’aide d’essais basés sur les normes de ré- texture, porosité, ou autres propriétés des greffes
férence et en comparant les résultats avec ceux ob- vasculaires. C’est pourquoi les effets de tels chan-
tenus par une technique reconnue du laboratoire gements sur les interactions sanglmatériau doivent
clinique. être analysés quant à leur signification clinique.
6.1.13 Un nombre suffisant d’essais incluant les
6.1.9 Si les essais sont sélectionnés tels que précé-
contrôles souhaitables doit être réalisé afin de per-
demment décrits et réalisés dans des conditions si-
mettre une évaluation statistique des résultats. La
mulant l’utilisation clinique, les résultats ont, avec une
variabilité de certaines méthodes d’évaluation impli-
grande probabilité, une valeur prédictive des perfor-
que la répétition de ces essais en nombre suffisant
mances cliniques du dispositif. Cependant, les diffé-
pour exprimer la réalité du phénomène. De plus, des
rences liées aux espèces expérimentales utilisées et
études répétées durant un contact prolongé entre le
d’autres facteurs peuvent limiter le pouvoir prédictif
sang et le matériau permettent de connaître I’impor-
de n’importe quel essai.
tance du facteur temps dans ces interactions. II
convient de consulter un statisticien durant une phase
6.1.10 Les différences entre espèces justifient de
précoce de mise au point du protocole expérimental.
recommander l’utilisation de sang humain dans la
mesure du possible. Lorsque des modèles animaux
sont nécessaires, par exemple pour l’évaluation de
6.2 Méthodes d’essai
dispositifs utilisés dans un contact prolongé, perma-
nent ou répété, la variabilité de la réactivité du sang
6.2.1 Essais recommandés pour l’étude des
doit être considérée. La réactivité et les paramètres
interactions entre le sang et les dispositifs et
sanguins de l’homme et des primates non humains
matériaux
sont très similaires [23].
Les essais recommandés sont organisés sur la base
NOTE 2 L’utilisation de primates non humains pour les
du type de dispositif:
essais sur la compatibilité du sang et les dispositifs médi-
caux est interdite par la loi (86/906/CEE) de la Communauté
Tableau 2: Dispositifs communiquant avec I’exté-
Européenne ainsi que par certaines lois nationales.
rieur - Niveau 1 - Contact indirect avec
le sang
Cependant, l’utilisation d’autres espèces animales,
telles que le porc, le veau, le mouton peut également
Tableau 3: Dispositifs communiquant avec I’exté-
donner des résultats satisfaisants. II a été montré que
rieur - Niveau 1 - Contact direct avec
le chien représentait un bon modele d’évaluation
le sang
préclinique des prothèses vasculaires [43]. L’exis-
tence de variations entre les espèces animales pou-
Tableau 4: Dispositifs communiquant avec I’exté-
vant être importante (l’adhésion plaquettaire, la
rieur - Niveau 2 - Méthodes en option
thrombose [17] et I’hémolyse apparaissent par
Tableau 5: Dispositifs implantables - Niveau 1
exemple plus rapidement dans l’espèce canine que
chez l’homme), il convient que tous les résultats ob-
Tableau 6: Dispositifs implantables - Niveau 2 -
tenus lors d’études sur les espèces animales soient
Méthodes en option
interprétés avec précaution.
Les essais des niveaux 1 et 2 sont classés en cinq
6.1 .I 1 II est recommandé d’éviter l’utilisation d’anti-
catégories, selon le processus primaire ou le système
coagulants, hormis dans les cas où le dispositif est
biologique exploré:
destiné à être utilisé en leur présence. Le choix et la
concentration de l’anticoagulant utilisé ont un influ- thrombose,
a)
ence sur les interactions sanglmatériau. Les disposi-
tifs utilisés en présence d’anticoagulants doivent être b) coagulation,
4
---------------------- Page: 10 ----------------------
c) plaquettes et fonctions plaquettaires; méthodes d’essai sont listés dans les tableaux 2 a 4.
Ces méthodes d’essai sont recommandées pour les
d) hématologie,
dispositifs utilisés durant des périodes limitées
(PL < 24 h) prolongées et/ou répétées (PR de 24 h à
e) immunologie.
30 jours). Voir également 6.1.6.
Deux niveaux d’essais sont présentés. Choisir une ou
6.2.1.3 Dispositifs implantables
plusieurs méthodes d’essai à partir de chaque caté-
gorie (tableaux 2, 3 et 5), afin d’obtenir le maximum
Les implants et leurs méthodes d’essai sont listés
d’informations concernant le spectre des réactions
dans les tableaux 5 et 6. Ces méthodes d’essai sont
initiées lorsqu’un dispositif est au contact du sang.
recommandées pour les dispositifs destinés à une
Un essai supplémentaire à partir des niveaux 2 (ta-
utilisation prolongée ou répétée (PR de 24 h à
bleaux 4 et 6) est optionnel. Les principes et bases
30 jours) ou en contact permanent (CP > 30 jours).
scientifiques de ces essais sont présentés dans I’an-
nexe B.
6.2.2 Indications et limites
6.2.1.1 Dispositifs n’entrant pas en contact
Le tableau 7 établit la liste des dosages actuellement
disponibles commercialement pouvant être utilisés
Ces dispositifs ne nécessitent en général pas d’étude
avec le sang humain, et les tableaux 2 à 6 présentent
de leur interaction avec le sang. Les matériaux a
une liste d’essais. Les essais de niveau 1 sont rela-
usage unique doivent être validés, afin d’éliminer
tivement simples, d’utilisation générale dans l’éva-
l’existence d’une interférence des matériaux avec la
luation des interactions de matériaux ou de dispositifs
précision de l’essai.
avec le sang. Les essais de niveau 2 sont plus com-
plexes, nécessitent une expertise spéciale, tant dans
6.2.1.2 Dispositifs communiquant avec
leur réalisation que dans leur interprétation, et sont
l’extérieur
considérés comme optionnels. Dans les deux cas, la
Les dispositifs communiquant avec l’extérieur et leurs réalisation technique nécessite une attention stricte.
- Dispositifs communiquant avec l’extérieur - Niveau 1
Tableau 2 - Contact indirect avec le sang
(voir 5.2.1)
Catégorie
Mbthode Commentaires
d’essai
Thrombose Microscopie optique (plaquettes adhérentes, La microscopie optique peut être remplacée par la
leucocytes, agrégats, érythrocytes, fibrine, etc.) microscopie électronique à balayage (MEB) si la
nature du matériau pose un probléme technique
pour la réalisation de l’examen en microscopie op-
tique.
Coagulation Temps de céphaline (sans activateur)
Plaquettes Numération plaquettaire
Hématologie Numérotation et formule leucocytaire L’hémolyse est considérée comme un essai de
sélection particuliérement important dans cette ca-
Hémolyse (hémoglobine plasmatique)
tegorie de dispositifs, car elle rend compte de la
fragilité de la membrane érythrocytaire au contact
des matériaux et des dispositifs. La méthode re-
commandée est l’un des essais normalises de
mesure de I’hémolyse.
Immunologie C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 Une série inclu,ant les quatre derniers essais couvre
les différentes voies d’activation du complément.
---------------------- Page: 11 ----------------------
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ISO 10993=4:1992(F)
Tableau 3 - Dispositifs communiquant avec l’extérieur - Niveau 1 - Contact direct avec le sang
(voir 5.2.2)
Catégorie
Méthode Commentaires
d’essai
Thrombose Pourcentage d’occlusion La microscopie optique peut être remplacée par la
microscopie électronique à balayage (MEB), si la
Diminution du débit
nature du matériau pose un problème technique
pour la réalisation de l’examen en microscopie op-
Analyse quantimétrique (poids du thrombus)
tique.
Microscopie optique (plaquettes adhérentes,
La chute de pression n’est pas recommandée pour
leucocytes, agrégats, érythrocytes, fibrine, etc.)
les dispositifs utilisés de façon répétée ou prolon-
gée (PR) (voir 6.2.1.2).
Chute de pression a travers le dispositif
Coagulation Temps de céphaline (sans activateur)
Plaquettes Numération plaquettaire
Agrégation plaquettaire
Temps de saignement (avec le systéme Template)
Numération et formule leucocytaire L’hémolyse est considérée comme un essai de
Hématologie
sélection particulièrement important dans cette ca-
Hémolyse (hémoglobine plasmatique)
tégorie de dispositifs, car elle rend compte de la
fragilité de la membrane érythrocytaire au contact
des matériaux et des dispositifs. II convient que la
méthode utilisée soit l’une des méthodes d’essai
normalisées pour I’hémolyse.
Immunologie C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 Une série incluant les quatre derniers essais couvre
les différentes voies d’tictivation du complément.
Tableau 4 - Dispositifs communiquant avec l’extérieur - Niveau 2 - Méthodes en option
Catégorie
Méthode Commentaires
d’essai
Microscopie électronique à balayage (adhésion et
Thrombose
agrégation plaquettaire, morphologie des plaquet-
tes et leucocytes, fibrine)
Coagulation Dosage de facteurs spécifiques de coagulation:
FpA, Dimére-D, FI + 2, PAC-1, S-l 2, TAT
PF-4, j!!-TG, thromboxane B2 Le marquage au Wn est recommande pour les
Plaquettes
dispositifs PR uniquement (voir 6.2.1.2).
Imagerie par gamma-caméra des plaquettes
radiomarquées
Survie de plaquettes marquées au Wn
Hématologie Numération des réticulocytes; produits de Recommande uniquement pour les dispositifs PR
relarguage spécifiques de l’activation des cellules (voir 6.2.1.2).
sanguines périphériques (c’est-à-dire granulocytes)
Immunologie IL-l et autres cytokines; détection du RNA messa-
ger spécifique des cytokines
---------------------- Page: 12 ----------------------
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ISO 109934:1992(F)
Tableau 5 - Dispositifs implantables - Niveau 1 (voir 6.3)
Catégorie
Mbthode Commentaires
d’essai
Thrombose Pourcentage d’occlusion
Réduction du débit
Examen du dispositif (macroscopique et microsco-
pique)
Autopsie des organes distaux (macroscopique et
microscopique)
Temps de céphaline (sans activateur)
Coagulation
Taux de prothrombine (PT)
Temps de thrombine (TT)
Fibrinogéne plasmatique, produits de dégradation
de la fibrine
Numération plaquettaire
Plaquettes
Agrégation plaquettaire
L’hémolyse est considérée comme un essai de
Hématologie Numération et formule leucocytaire
sélection particuliérement important dans cette ca-
Hémolyse (hémoglobine plasmatique)
tégorie de dispositifs, car elle rend compte de la
fragilité de la membrane érythrocytaire au contact
des matériaux et des dispositifs. II convient que la
méthode utilisée soit l’une des méthodes d’essai
normalisées pour I’hémolyse.
C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SCSb-9 Une série incluant les quatre derniers essais couvre
Immunologie
les différentes voies d’activation du complément.
Tableau 6 - Dispositifs implantables - Niveau 2 - M&hodes en option
Catégorie
Méthode Commentaires
d’essai
Thrombose Microscopie électronique à balayage
Angiographie
Coagulation Dosage de facteurs spécifiques de la coagulation:
FPA, Dimére-D, F1 + 2, PAC-1, S-l 2, TAT
Survie de plaquettes marquées au lllln
Plaquettes
PF-4, B-TG, thromboxane B2
Imagerie par gamma-camera des plaquettes
radiomarquées
Hématologie Numération des réticulocytes; produits de
relarguage spécifiques de l’activation des cellules
sanguines périphériques (c’est-à-dire granulocytes)
Immunologie IL-l et autres cytokines; détection du RNA messa-
ger spécifique des cytokines
---------------------- Page: 13 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
Les dosages radio-immunologiques sont disponibles tivité plaquettaire due à leur exposition au matériau
pour des essais sur sang humain, mais ne sont gé- ou au dispositif.
néralement pas utilisables pour d’autres espèces. Les
réactifs humains ne présentent habituellement pas de
6.3.1.2 Essais de coagulation
réaction croisée avec les marqueurs des autres espé-
ces, a l’exception de quelques primates non humains.
Les essais de coagulation sont basés sur l’utilisation
II convient de prendre les précautions necessaires lors
de sang total natif (frais, non anticoagulé), de sang
de la conception de systèmes d’essai afin de s’assu-
total anticoagulé (habituellement par du citrate), de
rer qu’on mesure reellement l’activation du système
plasma riche en plaquettes ou dépourvu de plaquet-
biologique par le matériau soumis aux essais et non
tes. La majorité des essais de coagulation étant réali-
pas un artefact du système réactif.
sée pour détecter des troubles de la coagulation chez
l’homme, résultant en une thrombose retardée ou en
Des divergences dans l’évaluation des interactions
un saignement prolongé, les protocoles d’évaluation
sanglmatériau peuvent se produire et être liées a une
des interactions entre le sang et les matériaux doivent
mauvaise caractérisation des matériaux ou à une ma-
être modifiés afin de pouvoir évaluer une accélération
nipulation inappropriée avant la réalisation des essais
du processus de coagulation, induite par le
sanguins. Par exemple, les études ont pu ne concer-
biomatériel. Les réactifs nécessaires pour la réali-
ner qu’une catégorie d’essai, ou ont pu également
sation d’essais basés sur le temps de thrombo-
prendre en compte un matériau étranger au matériau
plastine activée partielle incluent la présence d’un ac-
ou au dispositif soumis aux essais. Des matériaux
tivateur tel que le kaolin, la célite ou l’acide ellagique.
devant être utilisés dans les conditions de bas débit
Les réactifs qui possèdent de tels activateurs ne doi-
(système veineux) réagiront avec le sang d’une façon
vent pas être utilisés car ils tendent a masquer I’acti-
différente de celle observée en situation à haut débit
vation de la coagulation induite par les disp
...
ISO
NORME
10993-4
INTERNATIONALE
Première édition
1992-12-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 4:
Choix des essais concernant les interactions
avec le sang
Biological evaluation of medical devices -
Part 4: Selection of tests for interactions with blood
---------------------- Page: 1 ----------------------
ISO 10993=4:1992(F)
Sommaire
Page
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 Domaine d’application
1
2 Référence normative .
1
3 Définitions .
1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Abréviations
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
5 Dispositifs en contact avec le sang
2
.........................................................
5.1 Dispositifs sans contact
2
............................
5.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur
3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3 Dispositifs implantables
3
6 Essais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .*. 3
6.1 Recommandations générales
4
...................................................................
6.2 Méthodes d’essai
8
6.3 Types d’essais .
Annexes
Évaluation des dispositifs et prothèses cardiovasculaires durant leur
A
11
fonction in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
......... 15
B Essais de laboratoire: principes et bases scientifiques
20
...........................................................................
C Bibliographie
0 ISO 1992
Droits de reproduction reserves. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de Mditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-1 211 Geneve 20 l Suisse
Version française tiree en 1994
Imprime en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
0 ISO
ISO 109934:1992(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une féderation
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comite membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé a cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-4 a été élaborée par le comité techni-
que lSO/lC 194, Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néra I Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicite sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité - Méthodes in vitro (Publi&e ac-
tuellement en anglais seulement)
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: R6sidus de stérilisation à l’oxyde d ‘éthykne
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative aux essais biologiques
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation (DIS distribué en ver-
sion anglaise seulement)
- Partie 11: Essais de toxicitd générale .
- Partie 12: Préparation des Achan tilons et matériaux de rdférence
. . .
III
---------------------- Page: 3 ----------------------
Des parties ulthrieures concerneront d’autres aspects des essais biologi-
ques.
Les annexes A, B et C de la présente partie de NS0 10993 sont données
uniquement à titre d’information.
---------------------- Page: 4 ----------------------
0 SO
ISO 10993-4:1992(F)
Introduction
La source initiale de l’élaboration de la présente partie de I’ISO 10993 a
été la publication «Guidelines for blood/material interactions. Report of the
National Heart, Lung and Blood Institute Working Group» [26], chapitres
9 et 10. Cette publication est actuellement en cours de kvision [29].
---------------------- Page: 5 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
NORME INTERNATIONALE 0 1%) ISO 10993-4:1992(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 4:
Choix des essais concernant les interactions avec le sang
chercher la possibilité d’appliquer l’edition la plus ré-
1 Domaine d’application
cente de la norme indiquée ci-aprés. Les membres
de la CEI et de I’ISO possèdent le registre des Nor-
La présente partie de I’ISO 10993 fournit aux
mes internationales en vigueur à un moment donne.
agences, aux fabricants, aux laboratoires de recherche
et aux autres entités un guide pour évaluer les inter-
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi-
actions des dispositifs médicaux avec le sang.
tifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices pour le
Elle comporte
choix des essais.
une classification des dispositifs medicaux et
a)
3 Définitions
dentaires destines a être en contact avec le sang
lors de leur utilisation; cette classification est fon-
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
dée sur l’utilisation prévue et sur la duree du
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
contact comme indique dans I’ISO 10993-l;
finitions suivantes s’appliquent.
les principes fondamentaux de I’evaluation de
b)
3.1 interaction sangldispositif: Toute interaction
l’interaction des dispositifs avec le sang;
entre un dispositif et le sang ou un composant du
sang, entraînant des effets sur le dispositif, le sang,
la justification du choix des essais retenus, ainsi
d
un organe ou un tissu, que ces effets aient ou n’aient
que les principes et les bases scientifiques de ces
pas de conséquences cliniquement significatives ou
essais.
indésirables.
Les prescriptions detaillees des essais ne peuvent
3.2 ex vivo: Terme s’appliquant aux systémes d’es-
pas être fixees en raison de limites de connaissance
sai dirigeant le sang directement d’un être humain ou
et de précision des essais relatifs aux interactions des
d’un animal à une enceinte d’essai. Si des modèles
dispositifs avec le sang.
animaux sont utilises, le sang peut retourner direc-
tement a l’animal (recirculation) ou être récupéré dans
2 Référence normative
des tubes à essai pour évaluation (passage unique).
Dans les deux cas, l’enceinte d’essai se trouve à
La norme suivante contient des dispositions qui, par
l’extérieur du corps.
suite de la référence qui en est faite, constituent des
dispositions valables pour la présente partie de I’ISO
10993. Au moment de la publication, l’édition indi-
4 Abréviations
quée Rtait en vigueur. Toute norme est sujette a ré-
vision et les parties prenantes des accords fondes sur Le tableau 1 comporte une liste d’abréviations qui se-
la présente partie de I’ISO 10993 sont invitees a re-
ront utilisées dans la présente partie de I’ISO 10993.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
Tableau 1 - Abréviations
Signification
Abréviation
Bb Produit de la voie alternée de l’activation du complément
P-TG Bêta-thromboglobuline
C4d Produit de la voie classique de l’activation du complément
C3a, C5a Composants actives du complément à C3 et a C5
Dimère-D Peptide spécifique de la fibrine, non présent dans le fibrinogène (fibrine réticulée F XIII)
ECMO Oxygénateur extracorporel a membrane
EM Microscopie électronique
Produits de dégradation de la fibrine/du fibrinogène
FDP
FPA Fibrinopeptide A
Fragments 1 + 2 d’activation de la prothrombine
F1+2
Produit de l’activation centrale du complément C
iC3b
Interleukine-1
IL-l
Veine cave inférieure
IVG
MRI Imagerie par résonance magnétique
Anticorps monoclonal reconnaissant la forme activée de la glycoprotéine de surface plaquettaire
PAC-1
Ilb-llla
PET Tomographie par émission de positrons
PF-4 Facteur plaquettaire 4
PT Temps de prothrombine
PTT Temps de thromboplastine partielle
RIA Dosage radio-immunologique
S-l 2 Anticorps monoclonal reconnaissant le composé GMP 140 de la membrane du granule alpha ex-
posé durant la réaction d’excrétion
Produit de la voie terminale de l’activation du complément
SC5b-9
TAT Complexe thrombine-antithrombine
Complexe terminal du complément
TCC
TT Temps de thrombine
VWF Facteur von Willebrand
les cannules,
5 Dispositifs en contact avec le sang
les dispositifs de perfusion,
Les dispositifs en contact avec le sang sont classés
par catégories dans I’ISO 10993-I : 1992, article 5.
les dispositifs de recueil du sang,
les dispositifs de stockage et d’administration du
5.1 Dispositifs sans contact
sang et des produits sanguins (par exemple, les
tubes, sacs et aiguilles).
(Voir le paragraphe 5.1 .l de I’ISO 10993-I :1992.)
Un exemple est les dispositifs de diagnostic in vitro.
5.2.2 Les dispositifs communiquant avec l’extérieur,
en contact avec le sang circulant [voir le paragraphe
5.2 Dispositifs communiquant avec
5.1.3 c) de I’ISO 10993-I :1992], comprennent, à titre
l’extérieur
non limitatif
(Voir le paragraphe 5.1.3 de I’ISO 10993-I :1992.)
les bypass cardiopulmonaires,
II s’agit de dispositifs qui sont en contact avec le sang
les oxygénateurs extracorporels a membrane,
circulant et servent de conduit dans le système
vasculaire. Des exemples sont donnes à titre non li-
les équipements d’hémodialyse,
mitatif en 5.2.1 et 5.2.2.
les équipements d’aphérése donneur ou théra-
5.2.1 Les dispositifs communiquant avec l’extérieur,
peutique,
en contact indirect avec les vaisseaux sanguins [voir
le paragraphe 5.1.3 a) de I’ISO 10993-I :1992], com-
les dispositifs pour l’absorption de substance spé-
prennent, a titre non limitatif cifique a partir du sang,
---------------------- Page: 8 ----------------------
0 ISO
ISO 10993-4:1992(F)
NOTE II convi ent d
les dispositifs pour cardiologie interventionnelle et e ne sou mettre à des que les
parties en
contact avec le sang.
les dispositifs vasculaires,
les systèmes percutanés d’assistance circulatoire,
6.1.2 Les contrôles appropries doivent être utilises,
hormis les cas où leur non-mise en œuvre peut être
les electrodes pacemakers temporaires.
justifiée. Dans la mesure du possible, il convient que
l’essai comprenne soit un dispositif déjà utilise en cli-
nique, soit des matériaux de reférence parfaitement
5.3 Dispositifs implantables
caracterises. Plusieurs materiaux et configurations
sont disponibles (voir I’ISO 10993-I 2 [7]).
II s’agit de dispositifs (voir le paragraphe 5.1.4 de
I’ISO 10993-l :1992) places en grande partie ou en-
II est bon que les materiaux de reference compren-
tièrement dans le systéme vasculaire. Des exemples
nent des contrôles négatifs et positifs. II est recom-
comprennent, a titre non limitatif
mande que tous les matériaux soumis aux essais
soient conformes aux techniques de contrôle et d’as-
les valves cardiaques mécaniques ou biologiques,
surance qualité du fabricant et du laboratoire d’essai,
et qu’ils soient identifies par leur origine, le nom du
les prothèses vasculaires ou greffes tissulaires
fabricant, leur composition et leur type.
vasculaires,
les dispositifs circulatoires (dispositifs d’assistance
6.1.3 II convient que I’evaluation des matériaux qui
ventriculaire, cœurs artificiels, pompes intra-aorti-
seront inclus dans un dispositif soit réalisée dans le
ques a ballonnet),
cadre d’une procédure de sélection. Néanmoins, ces
essais ne dispensent pas de la necessité d’évaluer le
les filtres pour la veine cave inférieure,
dispositif dans son ensemble, dans des conditions si-
mulant son application clinique.
les endoprothèses vasculaires (((stents)),
6.1.4 Les essais qui ne reproduisent pas les condi-
les shunts artérioveineux,
tions d’utilisation du dispositif ne peuvent être
prédictifs de la nature des interactions entre le sang
les moniteurs sanguins,
et le dispositif qui se produiront lors de l’utilisation
clinique. Par exemple, certains essais à court terme,
les catheters inte rnes d’adm inistra tion d’a gents
in vitro ou ex vivo sont peu représentatifs des inter-
médicamente
ux,
actions à long terme in vivo entre le dispositif et le
les électrodes pacema kers, sang [22], [23].
les oxygénateurs intravasculaires à membrane
6.1.5 Compte tenu de ces considérations, les dis-
(poumons artificiels).
positifs dont l’utilisation se fera ex vivo (dispositifs en
communication avec la surface externe) doivent être
evalues ex vivo et ceux destines a une utilisation in
6 Essais
vivo (implants) doivent être soumis à des essais in
vivo dans des conditions d’utilisation clinique.
6.1 Recommandations générales
6.1.6 Les essais in vitro sont considérés comme in-
teressants dans la selection des dispositifs en com-
6.1.1 Les essais doivent si possible être realisés
munication avec I’exterieur ou les implants; ils
dans un modele approprie ou dans un système re-
peuvent toutefois ne pas être représentatifs des
produisant la géométrie et les conditions d’utilisation
interactions entre le dispositif et le sang qui se pro-
cliniques du dispositif au contact du sang, telles que
duisent lors d’une exposition prolongée ou répétée,
la duree du contact, la température, les conditions
ou lors d’un contact permanent (voir 6.3.2). Les dis-
rhéologiques et de sterilisation. Pour des dispositifs
positifs non destines a être en contact ne nécessitent
ayant une géométrie définie, tels que les substituts
pas l’evaluation de leurs interactions avec le sang. Les
vasculaires, de longueur variable, la relation entre la
dispositifs qui ne seront en contact avec le sang que
surface (longueur) et les resultats de l’essai doit être
durant une très breve période (par exemple lancettes,
établie.
aiguilles hypodermiques, tubes capillaires) ne néces-
II convi ent que les méth 0 des et paramètres sélec-
sitent généralement par l’evaluation de leurs interac-
tionnes soient conformes à l’etat d e l’art actue
tions avec le sang.
3
---------------------- Page: 9 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
soumis à des essais dans la gamme de concentration
6.1.7 Les recommandations de 6.1.5 et 6.1.6 ainsi
clinique de l’anticoagulant.
que l’article 5 servent de guide pour la sélection des
essais listés en 6.2.1.
6.1.12 Des modifications mineures d’un dispositif
utilisé en clinique peuvent induire des changements
6.1.8 Le matériel à usage unique de laboratoire né-
significatifs de ses fonctions en clinique. II en est ainsi
cessaire au recueil du sang et a la réalisation des es-
des changements de conception (géométrie), des
sais in vitro sur le sang, doit être valide afin d’éliminer
changements de composition chimique en surface ou
toute interférence significative de ce matériel avec les
dans la masse des matériaux, et des modifications de
produits devant être soumis aux essais. Ceci peut être
réalisé à l’aide d’essais basés sur les normes de ré- texture, porosité, ou autres propriétés des greffes
férence et en comparant les résultats avec ceux ob- vasculaires. C’est pourquoi les effets de tels chan-
tenus par une technique reconnue du laboratoire gements sur les interactions sanglmatériau doivent
clinique. être analysés quant à leur signification clinique.
6.1.13 Un nombre suffisant d’essais incluant les
6.1.9 Si les essais sont sélectionnés tels que précé-
contrôles souhaitables doit être réalisé afin de per-
demment décrits et réalisés dans des conditions si-
mettre une évaluation statistique des résultats. La
mulant l’utilisation clinique, les résultats ont, avec une
variabilité de certaines méthodes d’évaluation impli-
grande probabilité, une valeur prédictive des perfor-
que la répétition de ces essais en nombre suffisant
mances cliniques du dispositif. Cependant, les diffé-
pour exprimer la réalité du phénomène. De plus, des
rences liées aux espèces expérimentales utilisées et
études répétées durant un contact prolongé entre le
d’autres facteurs peuvent limiter le pouvoir prédictif
sang et le matériau permettent de connaître I’impor-
de n’importe quel essai.
tance du facteur temps dans ces interactions. II
convient de consulter un statisticien durant une phase
6.1.10 Les différences entre espèces justifient de
précoce de mise au point du protocole expérimental.
recommander l’utilisation de sang humain dans la
mesure du possible. Lorsque des modèles animaux
sont nécessaires, par exemple pour l’évaluation de
6.2 Méthodes d’essai
dispositifs utilisés dans un contact prolongé, perma-
nent ou répété, la variabilité de la réactivité du sang
6.2.1 Essais recommandés pour l’étude des
doit être considérée. La réactivité et les paramètres
interactions entre le sang et les dispositifs et
sanguins de l’homme et des primates non humains
matériaux
sont très similaires [23].
Les essais recommandés sont organisés sur la base
NOTE 2 L’utilisation de primates non humains pour les
du type de dispositif:
essais sur la compatibilité du sang et les dispositifs médi-
caux est interdite par la loi (86/906/CEE) de la Communauté
Tableau 2: Dispositifs communiquant avec I’exté-
Européenne ainsi que par certaines lois nationales.
rieur - Niveau 1 - Contact indirect avec
le sang
Cependant, l’utilisation d’autres espèces animales,
telles que le porc, le veau, le mouton peut également
Tableau 3: Dispositifs communiquant avec I’exté-
donner des résultats satisfaisants. II a été montré que
rieur - Niveau 1 - Contact direct avec
le chien représentait un bon modele d’évaluation
le sang
préclinique des prothèses vasculaires [43]. L’exis-
tence de variations entre les espèces animales pou-
Tableau 4: Dispositifs communiquant avec I’exté-
vant être importante (l’adhésion plaquettaire, la
rieur - Niveau 2 - Méthodes en option
thrombose [17] et I’hémolyse apparaissent par
Tableau 5: Dispositifs implantables - Niveau 1
exemple plus rapidement dans l’espèce canine que
chez l’homme), il convient que tous les résultats ob-
Tableau 6: Dispositifs implantables - Niveau 2 -
tenus lors d’études sur les espèces animales soient
Méthodes en option
interprétés avec précaution.
Les essais des niveaux 1 et 2 sont classés en cinq
6.1 .I 1 II est recommandé d’éviter l’utilisation d’anti-
catégories, selon le processus primaire ou le système
coagulants, hormis dans les cas où le dispositif est
biologique exploré:
destiné à être utilisé en leur présence. Le choix et la
concentration de l’anticoagulant utilisé ont un influ- thrombose,
a)
ence sur les interactions sanglmatériau. Les disposi-
tifs utilisés en présence d’anticoagulants doivent être b) coagulation,
4
---------------------- Page: 10 ----------------------
c) plaquettes et fonctions plaquettaires; méthodes d’essai sont listés dans les tableaux 2 a 4.
Ces méthodes d’essai sont recommandées pour les
d) hématologie,
dispositifs utilisés durant des périodes limitées
(PL < 24 h) prolongées et/ou répétées (PR de 24 h à
e) immunologie.
30 jours). Voir également 6.1.6.
Deux niveaux d’essais sont présentés. Choisir une ou
6.2.1.3 Dispositifs implantables
plusieurs méthodes d’essai à partir de chaque caté-
gorie (tableaux 2, 3 et 5), afin d’obtenir le maximum
Les implants et leurs méthodes d’essai sont listés
d’informations concernant le spectre des réactions
dans les tableaux 5 et 6. Ces méthodes d’essai sont
initiées lorsqu’un dispositif est au contact du sang.
recommandées pour les dispositifs destinés à une
Un essai supplémentaire à partir des niveaux 2 (ta-
utilisation prolongée ou répétée (PR de 24 h à
bleaux 4 et 6) est optionnel. Les principes et bases
30 jours) ou en contact permanent (CP > 30 jours).
scientifiques de ces essais sont présentés dans I’an-
nexe B.
6.2.2 Indications et limites
6.2.1.1 Dispositifs n’entrant pas en contact
Le tableau 7 établit la liste des dosages actuellement
disponibles commercialement pouvant être utilisés
Ces dispositifs ne nécessitent en général pas d’étude
avec le sang humain, et les tableaux 2 à 6 présentent
de leur interaction avec le sang. Les matériaux a
une liste d’essais. Les essais de niveau 1 sont rela-
usage unique doivent être validés, afin d’éliminer
tivement simples, d’utilisation générale dans l’éva-
l’existence d’une interférence des matériaux avec la
luation des interactions de matériaux ou de dispositifs
précision de l’essai.
avec le sang. Les essais de niveau 2 sont plus com-
plexes, nécessitent une expertise spéciale, tant dans
6.2.1.2 Dispositifs communiquant avec
leur réalisation que dans leur interprétation, et sont
l’extérieur
considérés comme optionnels. Dans les deux cas, la
Les dispositifs communiquant avec l’extérieur et leurs réalisation technique nécessite une attention stricte.
- Dispositifs communiquant avec l’extérieur - Niveau 1
Tableau 2 - Contact indirect avec le sang
(voir 5.2.1)
Catégorie
Mbthode Commentaires
d’essai
Thrombose Microscopie optique (plaquettes adhérentes, La microscopie optique peut être remplacée par la
leucocytes, agrégats, érythrocytes, fibrine, etc.) microscopie électronique à balayage (MEB) si la
nature du matériau pose un probléme technique
pour la réalisation de l’examen en microscopie op-
tique.
Coagulation Temps de céphaline (sans activateur)
Plaquettes Numération plaquettaire
Hématologie Numérotation et formule leucocytaire L’hémolyse est considérée comme un essai de
sélection particuliérement important dans cette ca-
Hémolyse (hémoglobine plasmatique)
tegorie de dispositifs, car elle rend compte de la
fragilité de la membrane érythrocytaire au contact
des matériaux et des dispositifs. La méthode re-
commandée est l’un des essais normalises de
mesure de I’hémolyse.
Immunologie C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 Une série inclu,ant les quatre derniers essais couvre
les différentes voies d’activation du complément.
---------------------- Page: 11 ----------------------
0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
Tableau 3 - Dispositifs communiquant avec l’extérieur - Niveau 1 - Contact direct avec le sang
(voir 5.2.2)
Catégorie
Méthode Commentaires
d’essai
Thrombose Pourcentage d’occlusion La microscopie optique peut être remplacée par la
microscopie électronique à balayage (MEB), si la
Diminution du débit
nature du matériau pose un problème technique
pour la réalisation de l’examen en microscopie op-
Analyse quantimétrique (poids du thrombus)
tique.
Microscopie optique (plaquettes adhérentes,
La chute de pression n’est pas recommandée pour
leucocytes, agrégats, érythrocytes, fibrine, etc.)
les dispositifs utilisés de façon répétée ou prolon-
gée (PR) (voir 6.2.1.2).
Chute de pression a travers le dispositif
Coagulation Temps de céphaline (sans activateur)
Plaquettes Numération plaquettaire
Agrégation plaquettaire
Temps de saignement (avec le systéme Template)
Numération et formule leucocytaire L’hémolyse est considérée comme un essai de
Hématologie
sélection particulièrement important dans cette ca-
Hémolyse (hémoglobine plasmatique)
tégorie de dispositifs, car elle rend compte de la
fragilité de la membrane érythrocytaire au contact
des matériaux et des dispositifs. II convient que la
méthode utilisée soit l’une des méthodes d’essai
normalisées pour I’hémolyse.
Immunologie C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9 Une série incluant les quatre derniers essais couvre
les différentes voies d’tictivation du complément.
Tableau 4 - Dispositifs communiquant avec l’extérieur - Niveau 2 - Méthodes en option
Catégorie
Méthode Commentaires
d’essai
Microscopie électronique à balayage (adhésion et
Thrombose
agrégation plaquettaire, morphologie des plaquet-
tes et leucocytes, fibrine)
Coagulation Dosage de facteurs spécifiques de coagulation:
FpA, Dimére-D, FI + 2, PAC-1, S-l 2, TAT
PF-4, j!!-TG, thromboxane B2 Le marquage au Wn est recommande pour les
Plaquettes
dispositifs PR uniquement (voir 6.2.1.2).
Imagerie par gamma-caméra des plaquettes
radiomarquées
Survie de plaquettes marquées au Wn
Hématologie Numération des réticulocytes; produits de Recommande uniquement pour les dispositifs PR
relarguage spécifiques de l’activation des cellules (voir 6.2.1.2).
sanguines périphériques (c’est-à-dire granulocytes)
Immunologie IL-l et autres cytokines; détection du RNA messa-
ger spécifique des cytokines
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0 ISO
ISO 109934:1992(F)
Tableau 5 - Dispositifs implantables - Niveau 1 (voir 6.3)
Catégorie
Mbthode Commentaires
d’essai
Thrombose Pourcentage d’occlusion
Réduction du débit
Examen du dispositif (macroscopique et microsco-
pique)
Autopsie des organes distaux (macroscopique et
microscopique)
Temps de céphaline (sans activateur)
Coagulation
Taux de prothrombine (PT)
Temps de thrombine (TT)
Fibrinogéne plasmatique, produits de dégradation
de la fibrine
Numération plaquettaire
Plaquettes
Agrégation plaquettaire
L’hémolyse est considérée comme un essai de
Hématologie Numération et formule leucocytaire
sélection particuliérement important dans cette ca-
Hémolyse (hémoglobine plasmatique)
tégorie de dispositifs, car elle rend compte de la
fragilité de la membrane érythrocytaire au contact
des matériaux et des dispositifs. II convient que la
méthode utilisée soit l’une des méthodes d’essai
normalisées pour I’hémolyse.
C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SCSb-9 Une série incluant les quatre derniers essais couvre
Immunologie
les différentes voies d’activation du complément.
Tableau 6 - Dispositifs implantables - Niveau 2 - M&hodes en option
Catégorie
Méthode Commentaires
d’essai
Thrombose Microscopie électronique à balayage
Angiographie
Coagulation Dosage de facteurs spécifiques de la coagulation:
FPA, Dimére-D, F1 + 2, PAC-1, S-l 2, TAT
Survie de plaquettes marquées au lllln
Plaquettes
PF-4, B-TG, thromboxane B2
Imagerie par gamma-camera des plaquettes
radiomarquées
Hématologie Numération des réticulocytes; produits de
relarguage spécifiques de l’activation des cellules
sanguines périphériques (c’est-à-dire granulocytes)
Immunologie IL-l et autres cytokines; détection du RNA messa-
ger spécifique des cytokines
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0 ISO
ISO 10993=4:1992(F)
Les dosages radio-immunologiques sont disponibles tivité plaquettaire due à leur exposition au matériau
pour des essais sur sang humain, mais ne sont gé- ou au dispositif.
néralement pas utilisables pour d’autres espèces. Les
réactifs humains ne présentent habituellement pas de
6.3.1.2 Essais de coagulation
réaction croisée avec les marqueurs des autres espé-
ces, a l’exception de quelques primates non humains.
Les essais de coagulation sont basés sur l’utilisation
II convient de prendre les précautions necessaires lors
de sang total natif (frais, non anticoagulé), de sang
de la conception de systèmes d’essai afin de s’assu-
total anticoagulé (habituellement par du citrate), de
rer qu’on mesure reellement l’activation du système
plasma riche en plaquettes ou dépourvu de plaquet-
biologique par le matériau soumis aux essais et non
tes. La majorité des essais de coagulation étant réali-
pas un artefact du système réactif.
sée pour détecter des troubles de la coagulation chez
l’homme, résultant en une thrombose retardée ou en
Des divergences dans l’évaluation des interactions
un saignement prolongé, les protocoles d’évaluation
sanglmatériau peuvent se produire et être liées a une
des interactions entre le sang et les matériaux doivent
mauvaise caractérisation des matériaux ou à une ma-
être modifiés afin de pouvoir évaluer une accélération
nipulation inappropriée avant la réalisation des essais
du processus de coagulation, induite par le
sanguins. Par exemple, les études ont pu ne concer-
biomatériel. Les réactifs nécessaires pour la réali-
ner qu’une catégorie d’essai, ou ont pu également
sation d’essais basés sur le temps de thrombo-
prendre en compte un matériau étranger au matériau
plastine activée partielle incluent la présence d’un ac-
ou au dispositif soumis aux essais. Des matériaux
tivateur tel que le kaolin, la célite ou l’acide ellagique.
devant être utilisés dans les conditions de bas débit
Les réactifs qui possèdent de tels activateurs ne doi-
(système veineux) réagiront avec le sang d’une façon
vent pas être utilisés car ils tendent a masquer I’acti-
différente de celle observée en situation à haut débit
vation de la coagulation induite par les disp
...
Questions, Comments and Discussion
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